BT Corporate - шаблон joomla Оригами

UAC Mühendislik

GMP- İyi Üretim Uygulamaları

Font Size

SCREEN

Profile

Layout

Menu Style

Cpanel

İlaç, kozmetik ve tıbbi malzeme/ekipman , Üretim alanları, Gıda üretim alanları vb. yerlerde GMP-Europan Guide ve FDA –GMP Guide göre GMP Muayeneleri yapılmaktadır. Guide göre hazırlanmış check listler kullanılarak GMP direktiflerine uygunluk kontrolü yapılmaktadır. İlaç , gıda ve muhtelif hassas malzeme/ürün saklama alanları/depolar, İklimlendirme ve stabilite kabinlerinde FDA-Q1E, FDA-Q1A(R2) Rehberine göre Sıcaklık ve nem kontrollü ortamlarda data logger ve/veya veri toplama sistemleri ile sıcaklık haritalaması muayenesi yapılmaktadır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin üretiminde hijyenik koşulların sağlanması gerekir. Hijyenik koşulların sağlanması ve üretimin bu koşullarda yapılması GMP (Good Manufacturing Practices; İyi Üretim Teknikleri) uygulanması ile gerçekleşir.

GMP bir ürünün hammadde ve ambalaj malzemelerinden başlayarak tüketiciye ulaşana kadar etkin ve güvenli olması için uyulması gereken kurallar bütünüdür. GMP’de amaç sıfır hata, hedef ise sürekli kalitenin sağlanmasıdır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin (gıda, ilaç , medikal cihazlar vs,) üretim şartları GMP kurallarını sağlamak zorundadır. Üretimin yapılabilmesi için GMP kurallarının sağlanması esastır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin üretiminde hijyenik koşulların sağlanması gerekir. Hijyenik koşulların sağlanması ve üretimin bu koşullarda yapılması GMP (Good Manufacturing Practices; İyi Üretim Teknikleri) uygulanması ile gerçekleşir.
GMP bir ürünün hammadde ve ambalaj malzemelerinden başlayarak tüketiciye ulaşana kadar etkin ve güvenli olması için uyulması gereken kurallar bütünüdür. GMP’de amaç sıfır hata, hedef ise sürekli kalitenin sağlanmasıdır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin (gıda, ilaç , medikal cihazlar vs,) üretim şartları GMP kurallarını sağlamak zorundadır. Üretimin yapılabilmesi için GMP kurallarının sağlanması esastır.
GMP'de, her işin SOP 'lerinin oluşturulması ve SOP(Standart Operasyon Prosedürleri) 'ne uygun olarak işlerin yapılması gerekliliği vardır. Hijyen ve temizlik koşulları GMP için çok önemlidir. Üretim ya da hizmet verilen yerin temizlik kuralları oluşturulmalı ve denetleyiciler tarafından yapılan temizliğin kontrol edildiği imza altına alınmalıdır. Havalandırma, ısıtma ve nem şartları düzenli olarak belli seviyelerde (15-25 (+-2) santigrat derece sıcaklık, nem max 60 de tutulmalı ve bu ısı nem seviyesi sürekli bir yerde kayıt altında olmalı ilgili teftiş kurulu geldiğinde geçmiş ay ve günlere yönelik rapor sunulabilmelidir.Ürün ve hizmet'in karışma riski' ni önleyici tedbirler alınmış olmalıdır. (Yazılımsal ya da manuel)Güvenlik GMP'de çok önemlidir, Deprem, yangın, izlenebilirlik, vs gibi tüm güvenlik önlemleri itina ile alınmış olmalıdır.
GMP, bilhassa ilaç, gıda gibi insan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin hammaddeden, son kullanıcıya ulaşana kadar geçen süreç içindeki her aşamayı etkileyen kurallar bütünüdür.
Sizin almayı düşündüğünüz GMP sertifikası, GMP kurallarını öğrenmenize yarayacaktır.
GMP şartlarını öğrendikten sonra, her türlü, ilaç, kimya, gıda firmalarında üretim, depolama, kalite kontrol, kalite güvence, lojistik ve tedarik zinciri gibi bölümlerinde ülkemizde az sayıda bulunan yetişmiş personel sınıfına girmenizi sağlayacaktır.Eğitiminiz ne olursa olsun (ilk öğretim, lise, ön lisans ya da yüksek lisans) GMP kurallarının işlediği kaliteli üretim alanlarında GMP eğitimi almış nitelikli personel aranan personeldir. Her zaman daha önce değerlendirilmeye alınacaktır.

İlaç, kozmetik ve tıbbi malzeme/ekipman , Üretim alanları, Gıda üretim alanları vb. yerlerde GMP-Europan Guide ve FDA –GMP Guide göre GMP Muayeneleri yapılmaktadır. Guide göre hazırlanmış check listler kullanılarak GMP direktiflerine uygunluk kontrolü yapılmaktadır. İlaç , gıda ve muhtelif hassas malzeme/ürün saklama alanları/depolar, İklimlendirme ve stabilite kabinlerinde FDA-Q1E, FDA-Q1A(R2) Rehberine göre Sıcaklık ve nem kontrollü ortamlarda data logger ve/veya veri toplama sistemleri ile sıcaklık haritalaması muayenesi yapılmaktadır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin üretiminde hijyenik koşulların sağlanması gerekir. Hijyenik koşulların sağlanması ve üretimin bu koşullarda yapılması GMP (Good Manufacturing Practices; İyi Üretim Teknikleri) uygulanması ile gerçekleşir.

GMP bir ürünün hammadde ve ambalaj malzemelerinden başlayarak tüketiciye ulaşana kadar etkin ve güvenli olması için uyulması gereken kurallar bütünüdür. GMP’de amaç sıfır hata, hedef ise sürekli kalitenin sağlanmasıdır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin (gıda, ilaç , medikal cihazlar vs,) üretim şartları GMP kurallarını sağlamak zorundadır. Üretimin yapılabilmesi için GMP kurallarının sağlanması esastır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin üretiminde hijyenik koşulların sağlanması gerekir. Hijyenik koşulların sağlanması ve üretimin bu koşullarda yapılması GMP (Good Manufacturing Practices; İyi Üretim Teknikleri) uygulanması ile gerçekleşir.
GMP bir ürünün hammadde ve ambalaj malzemelerinden başlayarak tüketiciye ulaşana kadar etkin ve güvenli olması için uyulması gereken kurallar bütünüdür. GMP’de amaç sıfır hata, hedef ise sürekli kalitenin sağlanmasıdır.
İnsan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin (gıda, ilaç , medikal cihazlar vs,) üretim şartları GMP kurallarını sağlamak zorundadır. Üretimin yapılabilmesi için GMP kurallarının sağlanması esastır.
GMP'de, her işin SOP 'lerinin oluşturulması ve SOP(Standart Operasyon Prosedürleri) 'ne uygun olarak işlerin yapılması gerekliliği vardır. Hijyen ve temizlik koşulları GMP için çok önemlidir. Üretim ya da hizmet verilen yerin temizlik kuralları oluşturulmalı ve denetleyiciler tarafından yapılan temizliğin kontrol edildiği imza altına alınmalıdır. Havalandırma, ısıtma ve nem şartları düzenli olarak belli seviyelerde (15-25 (+-2) santigrat derece sıcaklık, nem max 60 de tutulmalı ve bu ısı nem seviyesi sürekli bir yerde kayıt altında olmalı ilgili teftiş kurulu geldiğinde geçmiş ay ve günlere yönelik rapor sunulabilmelidir.Ürün ve hizmet'in karışma riski' ni önleyici tedbirler alınmış olmalıdır. (Yazılımsal ya da manuel)Güvenlik GMP'de çok önemlidir, Deprem, yangın, izlenebilirlik, vs gibi tüm güvenlik önlemleri itina ile alınmış olmalıdır.
GMP, bilhassa ilaç, gıda gibi insan sağlığını doğrudan etkileyen ürünlerin hammaddeden, son kullanıcıya ulaşana kadar geçen süreç içindeki her aşamayı etkileyen kurallar bütünüdür.
Sizin almayı düşündüğünüz GMP sertifikası, GMP kurallarını öğrenmenize yarayacaktır.
GMP şartlarını öğrendikten sonra, her türlü, ilaç, kimya, gıda firmalarında üretim, depolama, kalite kontrol, kalite güvence, lojistik ve tedarik zinciri gibi bölümlerinde ülkemizde az sayıda bulunan yetişmiş personel sınıfına girmenizi sağlayacaktır.Eğitiminiz ne olursa olsun (ilk öğretim, lise, ön lisans ya da yüksek lisans) GMP kurallarının işlediği kaliteli üretim alanlarında GMP eğitimi almış nitelikli personel aranan personeldir. Her zaman daha önce değerlendirilmeye alınacaktır.

ISO 22716 Standardı
ISO 22716 Gereksinimleri
1. Organizasyon
2. Proseslerinin Risk Değerlendirmesi
3. Altyapı ve Ekipmanları
4. Eğitim ve Yetkinlik
5. İyi Üretim Uygulamaları
6. Hijyen, Temizlik ve Sanitasyon
7. Bakım ve Kalibrasyon
8. Geri çağırma
Standart gereksinimleri
1. Kapsam
2 Şartlar ve Tanımı
3. Personel
3.2 Kilit Sorumluluklar
3.3.1 Yönetim Sorumlulukları
3.4 Eğitim
3.4.1 Eğitim ve Beceriler
3.5 Personel Hijyen ve Sağlık
3.6 Ziyaretçiler ve Eğitimsiz Personel
4 Tesisler
4.1 Prensibi
4.2 Alan Türleri
4.3 Alan
4.4 Akış
4.5 Zemin, Duvarlar, Tavanlar, Windows
4.6 Yıkama ve Tuvaletler
4.7 Aydınlatma
4.8 Havalandırma
4.9 iş kanalları
4.10 Temizleme ve Sanitasyon
4.11 Bakım
4.12 Sarf Malzemeleri
4.13 Pest Kontrol
5 Ekipmanları
5.2 Ekipman Tasarım
5.3 Kurulum
5.4 Kalibrasyon
5.5 Temizleme ve Sanitasyon
5.6 Bakım
5.7 Sarf Malzemeleri
5.8 Yetkiler, Sorumlulukları
5.9 Yedekleme Sistemi
6 Hammadde ve Ambalaj Malzemeleri
6.1 Temel İlkeler
6.2 Satınalma
6.3 Kritik ve Kritik Olmayan Hammadde
7 Üretim
7.1 Rehberlik Prensibi
7.2 İmalat İşlemleri
7.2.1 İlgili Belge Durumu
7.2.2 Başlangıç Üretim Kontrol
7.2.3 Atama parti numarası
7.2.4 Tanımlama ve süreç Operasyon
7.2.5 Sürec Kontrolleri
7.2.6 Toplu Ürün Depolama
7.2.7 Stok ve Hammaddeleri
7.3 Paketleme İşlemleri
7.3.1 İlgili belgelerin varlığı
7.3.2 Başlangıç Üretim kontrolleri
7.3.3 Parti numarası Atama
7.3.4 Ambalaj Hattı Tanımlama
7.3.5 Kontrol Ekipmanları
7.3.6 İşlem-Girdi
7.3.7 Ambalaj malzemeleri stoklama
7.3.8 Tanımları
8 Biten ürün
8.1 Rehberlik Prensibi
8.2 Sürüm
8.3 Depolama
8.4 Nakliye
8.5 İade
9 Kalite Kontrol Kalibrasyonlar
9.1 Rehberlik Prensibi
9.2 Test Yöntemleri
9.3 Kabul Kriterleri
9.4 Sonuçlar
9.5 Spesifikasyon Sonuçları Out
9.6 Reaktifler, çözeltiler, referans standartları, kültür, medya
9.7 Örnekleme
9.8 Örnek saklama
10 Şartname ürün düzeltme
10.1 Mamul ürünler, dökme ürünler, hammadde ve ambalaj reddedildi
11 Atık Yönetimi
11.1 Rehberlik Prensibi
11.2 Atık Türleri
11.3 Gıda
11.4 Konteynerler
11.5 Atılması
12 Alt fason üretim
12.2 Alt Sözleşme, Türleri:
Üretim
Paketleme
Analiz
Ekipman
Pest Kontrol
12.3 Verilen Sözleşme
12.4 Sözleşme kabulü
12.5 Yazılı sözleşme anlaşma
13 Sapma
14 Şikayetler ve geri çağırma
14.2 Ürün şikayetler
14.3 Ürün hatırlatma
15 Değişiklik Kontrolü
16 İç Tetkik
17 Dokümantasyon
17.2 Belge Türleri

Firmalara sektörlerine uygun olarak aşağıdaki klavuzlardan kendilerine uyumlu düzenlemeler de yapabilirler.
FARMASÖTİK ÜRÜNLERİN İYİ İMALAT UYGULAMALARINA İLİŞKİN KILAVUZ ÖRNEĞİ:
BÖLÜM 1
KALİTE YÖNETİMİ
Prensip: Üretim yeri izin belgesinin sahibi, farmasötik ürünleri, amaçlanan kullanımlarına ve ruhsatname gerekliliklerine uygun olarak, güvenilirlik, kalite ve etkinlikteki bir yetersizlik nedeniyle hastayı riske sokmayacak şekilde üretmek zorundadır. Bu kalite hedefine ulaşmak üst düzey yönetiminin sorumluluğudur ve değişik departmanların ve firmanın değişik düzeylerdeki tüm personelinin, materyal sağlayanların ve dağıtıcı firmaların katılımını ve taahhütlerini gerektirir. Bu kalite hedefine erişmek için, gerçekten İyi İmalat Uygulamalarını özümsemiş ve kalite kontrolü de kapsayan, geniş çerçevede tasarımlanmış ve doğru olarak uygulanan bir Kalite Güvencesi sisteminin tüm parçaları uzman personel, uygun ve yeterli tesis, ekipman ve olanaklar ile desteklenmelidir. Üretim yeri izin sahibini ve mesul müdürü bağlayan ek yasal sorumluluklar da bulunmaktadır. Kalite güvencesi, iyi imalat uygulamaları (İİU), kalite kontrol ve kalite risk yönetimi temel kavramları birbirleri ile ilişkilidir. Burada, bu kavramların birbirleri ile ilişkilerini ve farmasötik ürünlerin üretimi ve kontrolü açısından sahip oldukları temel önemi ortaya koymak amacıyla tanımları yapılmıştır.


Kalite Güvencesi:
1.Kalite güvencesi, bir ürünün, tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tüm unsurları kapsayan, geniş çerçeveli bir kavramdır. Farmasötik ürünlerin amaçlanan kullanımları için gereken kalitede olduklarını güvence altına almak hedefi ile yapılan organize düzenlemelerin bütünüdür. Dolayısıyla İİU ve ek olarak bu kılavuzda yer almayan diğer faktörleri de bünyesinde barındırmaktadır. Farmasötik ürünlerin imalatına uygun bir kalite güvencesi sistemi şu noktaları garanti altına almalıdır:
1.1.Farmasötik ürünler, İİU gereklilikleri dikkate alınarak tasarımlanmalı ve geliştirilmelidir.
1.2.Üretim ve kontrol işlemleri açıkça belirtilmeli ve İİU'ya adapte edilmelidir.
1.3.Yönetim sorumlulukları açıkça belirtilmelidir.
1.4.Doğru başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin üretilmeleri, temini ve kullanılmalarına ilişkin düzenlemeler yapılmalıdır.
1.5.Yarı mamuller üzerinde tüm gerekli kontroller ve diğer inproses kontroller ile validasyonlar yapılmalıdır.
1.6.Bitmiş ürün, belirlenmiş prosedürlere göre, doğru biçimde işlem görmeli ve kontrol edilmelidir.
1.7.Farmasötik ürünler, mesul müdür her bir üretim serisinin, ruhsatına esas bilgilere, üretim, kontrol ve farmasötik ürünün serbest bırakılışına ilişkin yasa ve kurallara uygun olarak üretildiğini ve kontrol edildiğini gösteren onay vermedikçe, yani seriyi serbest bırakmadıkça, satılamaz veya temin edilemez.
1.8.Farmasötik ürünlerin, raf ömürleri boyunca kalitelerinin devam ettirilmesi amacıyla uygun koşullarda saklanması, dağıtılması ve müteakiben işlem görmesini mümkün olduğunca garanti altına alacak yeterli düzenlemeler mevcut olmalıdır.
1.9.Kalite güvencesi sisteminin etkinliğini ve uygulanabilirliğini değerlendirecek bir "kendi kendine denetleme ve/veya "kalite teftiş yöntemi" mevcut olmalıdır.

Farmasötik Ürünler İçin İyi İmalat Uygulamaları (İİU)
2.İyi imalat uygulaması, farmasötik ürünlerin kalite standartlarına ve amaçlanan kullanım şekline göre ve ruhsatına esas bilgilerin veya ürün spesifikasyonunun gerekli gördüğü şekilde üretilmesini ve kontrol edilmesini güvence altına alır ve kalite güvencesinin bir parçasıdır.
İyi imalat uygulaması, hem üretim ve hem de kalite kontrol ile ilgilidir. İİU'nun temel gereklilikleri şunlardır;
2.1.Tüm üretim prosesleri açıkça belirlenmeli, deneyimlerin ışığı altında sistematik olarak yeniden gözden geçirilmelidir. Bu prosesler ile farmasötik ürünlerin sürekli olarak istenen kalitede ve spesifikasyonlarına uygun olarak üretilebildikleri gösterilmelidir.
2.2.Üretim proseslerinin kritik basamakları ve proseslerde yapılan belirgin değişiklikler valide edilmelidir.
2.1.İyi imalat uygulamaları için gerekli tüm olanaklar aşağıdakiler de dahil olmak üzere sağlanmalıdır:
a)Uygun kalifiye ve eğitimli personel;
b)Uygun tesisler ve alan;
c)Uygun ekipman ve hizmetler;
d)Doğru materyal, kaplar ve etiketler;
e)Onaylanmış prosedürler ve talimatlar;
f)Uygun depolama ve taşıma;
2.4 Talimatlar ve prosedürler, talimat formuna özellikle eldeki olanaklara göre uygulanabilir şekilde açık ve anlaşılabilir bir dille yazılmalıdır.
2.5 Operatörler, prosedürleri doğru bir şekilde yerine getirebilmek için eğitilmelidir.
2.6 Üretim sırasında, tüm işlemlerin prosedürlere ve talimatlara göre gerçekten yapıldığını ve ürünün istenen kalitede ve miktarda olduğunu gösterecek şekilde elle veya diğer kayıt cihazlarıyla kayıt tutulmalıdır. Her anlamlı sapma tümüyle kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
2.7 İncelenecek olan seri hakkında, dağıtımı da dahil olmak üzere, tüm geçmişine ait üretim kayıtları anlaşılabilir ve kolay erişilebilir formlar halinde saklanmalıdır.
2.8 Farmasötik ürünlerin dağıtımı (toptan satışı), kalitelerini etkileyecek herhangi bir riski asgariye indirecek şekilde yapılmalıdır.
2.9 Herhangi bir seriyi, satış veya dağıtım sonrası, geri çekme imkanı veren bir sistem mevcut olmalıdır.
2.10 Piyasaya arz edilmiş ürünlere ilişkin şikayetler incelenmeli, kalite hatalarının sebepleri araştırılmalı, hatalı ürünlere ilişkin uygun önlemler alınmalı ve durumun tekrarı önlenmelidir.

Kalite Kontrol
3.Kalite kontrol, İİU'nun bir parçası olup, gerekli ve ilgili testlerin gerçekten yapılmasını; materyalin kullanımdan, ürünlerin ise satış veya dağıtımdan önce, kalitelerinin yeterli olduğuna karar verilmesini sağlayan örnekleme, spesifikasyon, test etme ve organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma prosedürleri ile ilgilidir.
3.1.Kalite kontrolün temel gereklilikleri şunlardır:
3.2.Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bulk ve bitmiş ürünlerin örneklemesi, incelenmesi, test edilmesi ve İİU amacıyla çevre şartlarının izlenmesi için yeterli tesisler, eğitilmiş personel ve onaylanmış prosedürler mevcut olmalıdır.
3.3.Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bulk ve bitmiş ürünlerden örnek alma işlemleri, kalite kontrol tarafından onaylanmış personelle ve yöntemlerle yapılmalıdır.
3.4.Test metodları valide edilmelidir.
3.5.Gerekli tüm örnekleme, inceleme ve test prosedürlerinin gerçekten yapıldığını gösteren kayıtlar, el ve/veya kayıt cihazlarıyla tutulmalıdır. Herhangi bir sapma tümüyle kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
3.6.Bitmiş ürünler, ruhsatnamede belirtilen kalitatif ve kantitatif bileşime uygun etken maddeler içermeli, istenilen saflıkta olmalı ve doğru şekilde etiketlenmiş uygun kaplar içinde saklanmalıdır.
3.7.Hammadde, yarı mamul, bulk ve bitmiş ürünlerin test ve inceleme sonuçlarını içeren kayıtlar spesifikasyonları ile usulüne uygun olarak karşılaştırılmalıdır. Ürün değerlendirmesi; ilgili üretim dokümanlarının gözden geçirilmesi ve değerlendirilmesi ile belirlenmiş prosedürlerden sapmaların değerlendirilmesini kapsar.
3.8.Hiçbir ürün serisi, mesul müdür tarafından, ürünün ruhsatına esas bilgilere uygunluğu onaylanmadıkça satış veya dağıtım amacıyla serbest bırakılmamalıdır.
3.9.Ürünün, gerektiğinde tekrar incelenebilmesi için, başlangıç maddeleri ve ürünlere ait yeterli miktarda referans örnekleri saklanmalıdır. Bitmiş ürün örnekleri, istisnai boyutlarda ambalajlar içerisinde ambalajlanmamış ise, son ambalajları içerisinde saklanmalıdır.

Ürün Kalitesinin İncelenmesi
4.Sadece ihraç amaçlı ürünler de dahil olmak üzere bütün lisanslı tıbbi ürünlerin düzenli periyodik veya dönemsel kalite incelemeleri, herhangi bir eğilimi belirlemek ve ürünü ve proses gelişimini tanımak amacıyla mevcut prosesin tutarlılığını, hem başlangıç materyalleri hem de bitmiş ürün için mevcut spesifikasyonların uygunluğunun doğrulanması amacıyla gerçekleştirilmelidir. Normalde bu tür incelemeler, daha önceki incelemeler de göz önüne alınarak, yıllık olarak yapılmalı ve dokümante edilmelidir ve en azından aşağıdaki unsurları içermelidir:
4.1.Üründe kullanılan ambalaj materyalleri dahil başlangıç materyallerinin incelenmesi, özellikle
yeni kaynaktan olanlar.
4.2.Kritik in-proses kontrollerinin ve bitmiş ürün sonuçlarının incelenmesi.
4.3.Belirlenen spesifikasyonu/spesifikasyonları karşılayamayan serilerin incelenmesi ve bunların araştırılması.
4.3.Bütün önemli sapmaların veya uygunsuzlukların, bunların ilgili araştırmalarının ve sonuçta alınan düzeltici ve önleyici aksiyonların etkinliğinin incelenmesi.
4.4.Proseslerde veya analitik metotlarda yapılan bütün değişikliklerin incelenmesi.
4.5.Üçüncü ülke (sadece ihracat) dosyaları için olanlar dahil başvurusu yapılan/izin verilen/reddedilen ruhsat varyasyonlarının incelenmesi.
4.6.Stabilite izleme programının sonuçlarının ve herhangi bir ters eğilimin incelenmesi.
4.7.Kaliteye ilişkin bütün iadelerin, şikayetlerin ve geri çekmelerin ve de bu zamanlarda yapılan araştırmaların incelenmesi.
4.8.Daha önceki herhangi bir diğer ürün proses veya ekipman düzeltici aksiyon yeterliliğinin incelenmesi.
4.9.Yeni ruhsatların ve ruhsata yapılan varyasyonlar için ruhsatlandırma sonrası taahhütlerin incelenmesi.
4.10.İlgili ekipman ve HVAC, su, sıkıştırılmış gaz, vb. gibi yardımcı tesislerin kalifikasyon durumu.

5.Güncel olduklarını temin etmek amacıyla Bölüm 7 kapsamında tanımlanan şekilde herhangi bir anlaşmanın incelenmesi.
Birbirinden farklı ise üretici ve ruhsat sahibi, bu incelemenin sonuçlarını ve de düzeltici ve önleyici aksiyonun veya herhangi bir tekrar validasyonun yapılması gerekip gerekmediği hususunu değerlendirmelidir. Bu tür düzeltici aksiyonlar dokümante edilmelidir. Uzlaşılan düzenleyici ve önleyici aksiyonlar zamanında ve etkin bir şekilde gerçekleştirilmelidir. Bu aksiyonların devam eden yönetimi ve incelenmesi için yönetim prosedürleri olmalı ve kendi kendini teftiş esnasında bu prosedürlerin etkinliği doğrulanmalıdır. Kalite incelemeleri, bilimsel olarak gerekçelendirildiği sürece, katı dozaj formları, sıvı dozaj formları, steril ürünler, vb. gibi ürün tipine göre gruplandırılabilir.
Ruhsat sahibinin üretici olmadığı durumlarda, çeşitli taraflar arasında, kalite incelemesinin yapılmasında ayrı ayrı sorumlulukları belirleyen geçerli teknik bir anlaşma olmalıdır. Ruhsat sahibiyle birlikte final seri sertifikasyonundan sorumlu mesul müdür kalite incelemesinin zamanında ve doğru şekilde yapıldığını temin etmelidir.
Kalite Risk Yönetimi
6.Kalite risk yönetimi, tıbbi ürünün kalitesine olan risklerin değerlendirilmesi, kontrolü, bildirimi ve incelenmesi için sistematik bir prosestir. Hem proaktif hem de retrospektif olarak uygulanabilir.
7.Kalite risk yönetimi sistemi aşağıdakileri temin etmelidir:
7.1.Kalite riskinin değerlendirilmesi bilimsel bilgiye, proses ile deneyime dayanır ve sonunda hastanın korunması ile bağlantılıdır.
7.2.Kalite risk yönetimi prosesinin efor, formalite ve dokümantasyon seviyesi risk seviyesi ile orantılıdır.
7.3.Kalite risk yönetimi proses ve uygulama örnekleri diğerlerine ilaveten Ek 20'de bulunabilir.


BÖLÜM 2
PERSONEL
Prensip: Tatminkar bir kalite güvencesi sisteminin kurulması, sürdürülmesi ve farmasötik ürünlerin doğru biçimde imalatı kişilere bağlıdır. Bu nedenle imalatçı, sorumluluğu olan tüm görevleri yerine getirmek için yeterli sayıda kalifiye elemana sahip olmalıdır. Bireysel sorumluluklar bireyler tarafından açıkça anlaşılmış ve kaydedilmiş olmalıdır. Tüm personel kendisiyle ilgili İyi İmalat Uygulamaları prensipleri hakkında bilgi sahibi olmalı ve ihtiyaçlarına yönelik olarak, hijyenik açıklamalar da dahil olmak üzere, başlangıçta ve devamlı olarak eğitim almalıdır.
Genel Hususlar
İmalatçı, gerekli kalifikasyona ve pratik tecrübeye sahip olan yeterli sayıda personele sahip olmalıdır. Herhangi bir bireye yüklenen sorumluluklar, ürünün kalitesini risk altına sokacak ölçüde aşırı olmamalıdır.
İmalatçının bir organizasyon şeması olmak zorundadır. Sorumlu pozisyonlardaki bireylerin iş tanımlarında yazılı sorumlulukları ve sorumluluklarını yerine getirmeleri için uygun yetkileri olmalıdır. Bu bireylerin görevleri, yeterli kalifikasyon düzeyindeki atanmış vekillerine devredilebilir. İyi İmalat Uygulamaları ile ilgili personelin sorumluluklarında hiçbir boşluk veya açıklığa kavuşturulmamış bir çakışma olmamalıdır.

Kilit Personel
1.Kilit personel, üretim sorumlusu, kalite kontrol sorumlusu ve eğer bunlardan en az biri ürünün
serbest bırakılmasından sorumlu değilse, bu amaçla atanmış mesul müdür veya diğer yetkili
kişilerden oluşur. Normalde, kilit pozisyonlarda bulunan kişiler tam gün görev yapmalıdırlar.
2.Üretim ve Kalite kontrol sorumluları birbirlerinden bağımsız olmalıdır. Büyük kuruluşlarda Bölüm 2.5, 2.6, 2.7'de belirtilen fonksiyonları yerine getirmek üzere personel görevlendirmesi gerekebilir.
2.1.Mesul müdürün görevleri şu şekilde özetlenebilir;
a)Mesul müdür, her serinin yasal yükümlülüklere ve ruhsatına uygun olarak üretilip test edildiğini güvence altına almalıdır.
b)iİthal edilen her serinin ithal edilen ülkede (Madde 51, paragraf 1(b) de belirtilen) testten geçtiğini güvence altına almalıdır.
c)Serbest bırakmadan önce her üretim serisinin istenen yükümlülükleri sağladığını kayıt veya dokümanlarla belgelendirmelidir.
Bu görevlerden sorumlu kişilerin istenen kalifikasyona sahip olması, görevlerinin yerine getirmek için sürekli ruhsat sahibinin tasarrufunda olması gerekir. Görevleri sadece diğer kalifiye personele devredilebilir.
2.3.Üretim Sorumlusu genel olarak aşağıdaki sorumluluklara sahiptir:
a)Gereken kalitenin sağlanabilmesi, için ürünlerin uygun dokümantasyona göre üretilmesini ve depolanmasını güvence altına almak.
b)Üretim işlemlerine ilişkin talimatları onaylamak ve bu talimatlara kesinlikle uyulmasına güvence altına almak.
c)Üretim kayıtlarını değerlendirmek ve bu kayıtları kalite kontrol departmanına yollanmadan önce
mesul müdür tarafından incelenmesini ve imzalanmasını güvence altına almak.
d)Bölümünün, tesislerinin ve ekipmanlarının bakımını kontrol etmek.
e)Uygun validasyonların yapılmasına güvence altına almak.
f)Bölüm personelinin gerekli başlangıç ve devam eğitiminin yapılmasını ve
c)ihtiyaçlara göre adapte edilmesini güvence altına almak.
2.3.Genel olarak kalite kontrol sorumlusu aşağıdaki sorumluluklara sahiptir:
a)Başlangıç maddesi, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bulk veya bitmiş ürünleri kabul etmek veya reddetmek.
b)Seri kayıtlarını değerlendirmek
c)Gerekli tüm testlerin yapılmasını güvence altına almak.
d)Spesifikasyonları, örnek alma talimatlarını, test metodlarını ve diğer kalite kontrol prosedürlerini onaylamak.
e)Kontratlı (fason) analiz yapanları onaylamak ve izlemek.
f)Bölümünün, tesislerinin ve ekipmanlarının bakımını kontrol etmek.
g)Uygun validasyonların yapılmasını güvence altına almak.
h)Bölüm personelinin gerekli başlangıç ve devamlı eğitiminin yapılmasını ihtiyaçlara göre adapte edilmesini güvence altına almak.
Kalite Kontrol bölümünün diğer görevleri 6. Bölüm'de özetlenmiştir.
2.4.Genelde üretim ve kalite kontrol sorumlularının, kalite ile ilgili olarak, paylaştıkları veya birlikte gerçekleştirdikleri sorumlulukları bulunmaktadır. Bu, aşağıdaki hususları içerebilir:
a)Yazılı prosedür ve diğer dokümanların ve bunların ilavelerinin yürürlüğe konması veya yürürlüktekilerin değiştirilmesi.
b)İmalat ortamının kontrol edilmesi ve izlenmesi,
c)Tesis hijyeni
d)Proses validasyonu,
e)Eğitim,
f)Materyal ve malzeme satıcılarının onaylanması ve izlenmesi
g)Kontratlı üreticilerin onaylanması ve izlenmesi
h)Materyal ve ürünlerin saklama koşullarının belirlenmesi ve izlenmesi
ı)Kayıtların saklanması.
i)İyi İmalat Uygulamaları gerekliliklerine uyumluluğun izlenmesi
j)Ürün kalitesini etkileyebilecek faktörlerin izlenmesi amacıyla denetleme, araştırma ve örnekleme yapılması.

Eğitim
3.İmalatçı, görevleri gereği üretim alanlarına ve kalite kontrol laboratuarlarına (teknik bakım ve temizlik personeli dahil) girmek durumunda olan tüm teknik personel ile, faaliyetleri ürün kalitesine etki eden diğer personeli eğitmelidir.
4.İyi İmalat Uygulamaları ile ilgili temel teorik ve pratik eğitimin yanı sıra, işe yeni alınan personele de, verilen göreve uygun eğitim verilmelidir. Ayrıca sürekli eğitim de verilerek eğitimin pratik etkinliği periyodik olarak değerlendirilmelidir. Eğitim programları üretim veya kalite kontrol sorumlusu tarafından onaylanmalıdır. Eğitim kayıtları saklanmalıdır.
5.Bulaşmanın zararlı olduğu alanlarda (örneğin: temiz alanlar, aktif toksik veya enfeksiyöz veya hassasiyete neden olan maddeler ile çalışılan alanlar) çalışan personele özel bir eğitim verilmelidir.
6.Ziyaretçiler ve eğitimsiz personel, tercihen üretim ve kalite kontrol alanlarına alınmamalıdır. Eğer bu önlenemez bir durumsa, bu kişilere (özellikle kişisel hijyen ve kendilerine verilen koruyucu kıyafetle ilgili olarak) yeterli bilgi verilmelidir. Bu kişilere yakinen nezaret edilmelidir.
7.Kalite Güvencesi kavramı ve bunun anlaşılmasını, uygulanmasını ve geliştirilmesini kolaylaştıracak tüm önlemler, eğitim oturumlarında bütünüyle tartışılmalıdır.

Kişisel Hijyen
8.Detaylı hijyen programları oluşturulmalı ve fabrika içerisindeki değişik ihtiyaçlara göre adapte edilmelidir. Bu programlar sağlık, hijyen uygulamaları ve personelin giyimini kapsamalıdır. Bu prosedürler anlaşılmalı ve görevleri gereği üretim veya kalite kontrol alanlarına giren her personel tarafından sıkı bir şekilde uyulmalıdır. Hijyen programları yönetimce teşvik edilmeli ve eğitim oturumları sırasında geniş olarak tartışılmalıdır.
9.Tüm personel işe alındıktan hemen sonra tıbbi muayeneden geçirilmelidir. Ürün kalitesini olumsuz etkileyebilecek sağlık durumlarından imalatçının haberdar edilmesini sağlayan talimatların bulundurulması imalatçının sorumluluğundadır. İlk tıbbi muayeneden sonra, iş ve kişi sağlık için gerek olan zamanlarda muayene yaptırılmalıdır.
10.Bulaşıcı hastalığı veya vücudun kısımlarında açık yarası olan personelin farmasötik ürünlerin imalatı ile uğraşmasına önleyen, uygulanabilir tedbirler alınmalıdır.
11.İmalat alanlarına giren herkes, yürütülecek işleme uygun koruyucu bir kıyafet giymelidir.
12.Üretim ve depo alanlarında, yeme-içme, sakız çiğneme ve sigara içme, yiyecek-içecek, sigara benzeri materyal ve kişisel ilaç bulundurulması yasaklanmalıdır. Genel olarak, imalat alanlarında veya ürünün olumsuz şekilde etkilenebileceği diğer alanlarda hijyenik olmayan herhangi bir uygulama yasaklanmalıdır.
13.Ürün ve ürün ile doğrudan temas eden ekipmanın herhangi bir parçası ile operatörün ellerinin doğrudan teması önlenmelidir.
14.Personele, el yıkama tesislerini kullanılmaları konusunda talimat verilmelidir.
15.Steril preparatlar gibi özel ürün gruplarının imalatına ilişkin özel gereklilikler ilave kılavuzlarda yer almaktadır.

BÖLÜM 3
TESİSLER VE EKİPMAN
Prensip: Tesisler ve ekipman, yapılacak işlemlere uyacak şekilde yerleştirilmeli, tasarımlanmalı, inşa edilmeli, adapte edilmeli ve bakımı yapılmalıdır. Tesis ve ekipmanın yerleşim planı ve tasarımı, hata riskini en aza indirmeyi, çapraz bulaşmayı, toz, kir birikimini ve genel anlamıyla ürün kalitesini olumsuz etkileyecek faktörleri önlemek amacıyla yapılacak temizlik ve bakım işlemlerinin etkin bir biçimde yapılmasına imkan verecek şekilde olmalıdır.
TESİSLER
Genel Hususlar
Tesisler; imalatın korunmasına ilişkin önlemler ile beraber düşünüldüğünde, materyal veya ürüne olabilecek bulaşma riskini en az düzeye indirecek bir çevrede yerleştirilmelidir.
Tesislerde dikkatle bakım yapılmalı, tamir ve bakım işlemlerinin ürün kalitesinde herhangi bir zarar meydana getirmediğinden emin olunmalıdır. Bunlar detaylı yazılı talimatlara göre temizlenmeli ve uygulanabilir yerlerde dezenfekte edilmelidir.
Aydınlama, sıcaklık, rutubet ve havalandırma uygun olmalı ve doğrudan veya dolaylı olarak imalat ve saklama sırasında ürünü olumsuz yönde etkilememeli veya ekipmanın doğru bir şekilde işleyişini bozmamalıdır
Tesisler, haşere ve diğer hayvanların içeri girmesini en üst düzeyde engelleyecek şekilde tasarımlanmalı ve donatılmalıdır.
Yetkili olmayan kişilerin tesislere girişini engelleyecek önlemler alınmalıdır. Üretim, depo ve kalite kontrol alanları, bu alanlarda çalışmayan personel tarafından geçiş yolu olarak kullanılmamalıdır.
Üretim Alanı
1.Çapraz bulaşmaya bağlı olarak ciddi tıbbi zarar oluşma riskini en aza indirmek için, yüksek derecede hassasiyet yaratan (örneğin penisilinler) veya biyolojik preparatlar(örneğin canlı organizmalardan yapılanlar) gibi özel farmasötik ürünlerin üretimine uygun, sadece bunların üretimi için ayrılmış, bağımsız, kendi içinde kapalı tesisler bulunmalıdır. İlaveten, belli ürünler örneğin bazı antibiyotikler, bazı hormonlar, bazı sitotoksikler, bazı yüksek aktiviteli ilaçlar ve farmasötik olmayan ürünler aynı tesis içerisinde üretilmemelidir. İstisnai durumlarda, bu ürünlerin, aynı tesislerde, birbirinin ardı sıra? kampanya çalışma prensibi ile üretilmesi, ancak özel önlemler dikkate alındığı ve gerekli validasyonlar yapıldığı takdirde kabul edilebilir. Farmasötik ürünlerin üretildiği tesislerde pestisitler ve herbisitler gibi teknik zehirlerin üretimine izin verilmemelidir.
2.Tesislerin yerleşimi, tercihan üretimin yer alacağı birbirine ilişkili alanların, işlem sırasına ve öngörülen temizlik düzeyine uygun bir mantıksal bağlantıyı sağlayacak biçimde olmalıdır.
3.Değişik farmasötik ürünler veya bunların bileşenleri arasındaki karışma riskini en az düzeye indirmek, çapraz bulaşmayı engellemek ve herhangi bir imalat veya kontrol basamağını atlama veya yanlış uygulama riskini en aza indirmek amacıyla, ekipman ve materyallerin düzenli ve mantıksal bir sırayla yerleştirilmesine olanak verecek çalışma ve inproses depolama alanları bulunmalıdır.
4.Hammadde, primer ambalaj malzemesi, ara ürün veya bulk ürünlerin doğrudan çevreye açık oldukları yerlerde, iç yüzeyler (duvarlar, yerler ve tavanlar) düzgün, çatlak ve açık birleşme yeri ihtiva etmeyen, ortama partiküler madde vermeyen, etkin ve kolayca temizlenebilir, gerektiğinde dezenfekte edilebilir olmalıdır.
5.Boru sistemleri, bağlantıları, havalandırma noktaları ve diğer servis noktaları, temizlenmesi zor olan girinti ve oyuklar içermeyecek şekilde tasarımlanmalı ve yerleştirilmelidir. Bu birimler, mümkün olduğunca bakım sırasında üretim alanının dışından erişilebilir olmalıdır.
6.Drenaj sistemi uygun boyutlarda olmalı ve su kanalları kapanlı olmalıdır. Açık kanallardan mümkün olduğunca kaçınılmalı, fakat gerektiğinde bu kanallar temizlik ve dezenfeksiyon yapılabilecek kadar sığ olmalıdır.
7.Üretilen ürünlere, yürütülen işlemlere ve dış çevre özelliklerine uygun olarak, üretim alanları, hava kontrol birimleri (sıcaklık ve gerektiğinde nem ve filtrasyon dahil) ile etkin bir şekilde havalandırılmalıdır.
8.Hammaddeler, genel olarak, tartım amacıyla tasarımlanmış ayrı bir bölümde tartılmalıdır.
9.Toz oluşumu söz konusu olduğunda (örnek alınması, tartım, karıştırma ve proses işlemleri, kuru ürünlerin ambalajlanması gibi) çapraz bulaşmayı önlemek ve temizliği kolaylaştırmak amacıyla özel önlemler alınmalıdır.
10.Farmasötik ürünlerin ambalajı için ayrılan tesisler karışmaları ve çapraz bulaşmayı önleyecek şekilde özel olarak tasarımlanmalı ve yerleştirilmelidir
11.Özellikle, hat üzeri optik kontrollerin yapıldığı yerler olmak üzere, tüm üretim alanları iyi bir şekilde aydınlatılmalıdır.
12.Üretim için herhangi bir risk oluşturmamaları şartıyla, inproses kontroller üretim alanları içerisinde gerçekleştirilebilir.

Depo Alanları
13.Depo alanları, değişik kategorilerden materyal ve ürünü düzenli bir şekilde depolamaya imkan verecek ölçüde yeterli kapasiteye sahip olmalıdır: Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemeleri, yarı mamul, bulk ürün ve bitmiş ürün, karantinadaki ürünler, serbest bırakma onayı almış veya reddedilmiş iade alınmış veya geri çekilmiş ürünler gibi...
14.Depo alanları, iyi depolama koşullarını sağlayacak şekilde tasarımlanmalı veya adapte edilmelidir. Özellikle depolar temiz, kuru ve kabul edilebilir sıcaklık limitleri içerisinde tutulmalıdır. Özel depolama koşulları (sıcaklık, rutubet) gerektiğinde, bu koşullar sağlanmalı ve kontrol edilip, izlenmelidir.
15.Boşaltma ve yükleme platformları materyal ve ürünleri iklim koşullarından korumalıdır. Mal kabul bölümleri, içeri alınacak materyallerin kaplarının, gerektiğinde saklama (depolama) öncesi temizlenebilmesine olanak verecek şekilde tasarımlanmalı ve donatılmalıdır.
16.Karantina durumu için ayrı depo alanları ayrıldığında, bu alanlar açıkça işaretlenmeli ve yalnızca
yetkili personelin girebileceği şekilde giriş kısıtlanmalıdır. Fiziksel karantinanın dışında bir sistem
ile çalışıyor ise, aynı derecede güvenlik sağlanmalıdır.
17.Normalde başlangıç maddelerinden örnek alınması için ayrı bir "örnek alma" bölümü mevcut olmalıdır. Eğer örnek alma işlemi depo içerisinde gerçekleştiriliyorsa, bu işlem bulaşmayı veya çapraz bulaşmayı önleyecek bir şekilde yapılmalıdır.
18.Reddedilmiş, geri çekilmiş veya iade alınmış materyal veya ürünlerin depolanması için ayrılmış alanlar bulunmalıdır.
19.Yüksek derecede aktiviteye sahip materyal veya ürünler güvenli korunan alanlarda saklanmalıdır.
20.Basılı ambalaj malzemeleri, farmasötik ürün ile uyumlu olması açısından, kritik malzeme olarak kabul edilmeli ve bu materyallerin güvenli ve korunan alanlarda saklanmasına özel dikkat sarf edilmelidir.
Kalite Kontrol Alanları
21.Normal olarak, kalite kontrol laboratuarları üretim alanlarından ayrılmalıdır. Bu gereklilik biyolojik maddelerin, mikrobiyolojik maddelerin ve radyoizotopların kontrol edildiği laboratuarlar için özellikle önemlidir ve bunlar aynı zamanda birbirlerinden de ayrı olmalıdırlar.
22.Kalite kontrol laboratuarları yürütülecek işlemlere uygun bir şekilde tasarımlanmalıdır.
23.Karışımları ve çapraz bulaşmayı engelleyecek ölçüde yeterli alan ayrılmalıdır.
24.Örneklerin ve kayıtların saklanması için yeterli ve uygun depolama alanı bulunmalıdır.
25.Hassas cihazları titreşim, elektriksel etkileşim, rutubet gibi etkilerden korumaya yönelik ayrı odaların kullanılması gerekebilir.
26.Biyolojik ve radyoaktif örnekler gibi özel maddelerin kullanıldığı laboratuarlarda özel gereklilikler söz konusudur.
Yardımcı Alanlar
27.Dinlenme odaları ve kantinler diğer alanlardan ayrı olmalıdır.
28.Kıyafet değiştirme, yıkanma ve tuvalet bölümleri kolaylıkla ulaşılabilir ve kullanıcı sayısına uygun olmalıdır. Tuvaletler üretim ve depolama alanları ile doğrudan bağlantılı olmamalıdır.
29.Bakım atölyeleri üretim alanlarından mümkün olduğunca ayrılmış olmalıdır. Yedek parça ve aletlerin üretim alanlarında muhafaza edilmesi durumunda, bu parça ve aletler, bu amaçla ayrılmış oda veya dolaplar içerisinde saklanmalıdır.
30.Hayvan barınakları, ayrı giriş ve ayrı havalandırma ile diğer alanlardan iyice ayrılmış (izole edilmiş) olmalıdır.
EKİPMAN
31.İmalat ekipmanları, kullanım amacına uygun bir şekilde tasarımlanmalı, yerleştirmeli ve bakımı yapılmalıdır.
32.Bakım ve onarım işlemleri ürün kalitesi için herhangi bir tehlike oluşturmamalıdır.
33.İmalat ekipmanı kolaylıkla ve tamamen temizlenebilecek şekilde tasarımlanmalıdır. Ekipman, ayrıntılı olarak yazılmış prosedürlere göre temizlenmeli ve yalnızca temiz ve kuru koşullarda saklanmalıdır.
34.Yıkama ve temizlik ekipmanı bir bulaşma kaynağı olmayacak şekilde seçilmeli ve kullanılmalıdır.
35.Ekipmanlar hata ve bulaşma riskini önleyecek şekilde yerleştirilmelidir.
36.Üretim ekipmanı ürünler için herhangi bir tehlike yaratmamalıdır. Ürün ile temas eden makine parçaları ürün kalitesini etkileyecek dolayısıyla ürüne zarar verecek ölçüde etkileşime giren, ortama yabancı madde veren veya madde absorplayan özellikte olmamalıdır.
37.Üretim ve kontrol işlemlerinde, uygun aralıkta ölçüm yapan ve uygun hassasiyette terazi ve ölçüm ekipmanı mevcut olmalıdır.
38.Ölçüm, tartım, kayıt ve kontrol ekipmanları, uygun metotlara göre belirli aralıklarla kalibre ve kontrol edilmelidir. Bu tip testlerin kayıtları saklanmalıdır.
Sabit boru sistemleri, içindekini açıkça belirten şekilde işaretlenmeli ve uygun olan yerlerde akış istikametini göstermelidir.
39.Distile, deiyonize ve uygun hallerde diğer su tesisatı, mikrobiyolojik bulaşma limitleri ve alınacak önlemler hakkında detaylı bilgi veren yazılı prosedürlere göre sanitize edilmelidir.
40.Bozuk ekipman, eğer mümkünse, üretim veya kalite kontrol alanlarından uzaklaştırılmalı veya en azından cihazın bozuk olduğuna dair açık bir uyarı etiketi ile etiketlenmelidir.

BÖLÜM 4
DOKÜMANTASYON
Prensip: İyi dokümantasyon Kalite Güvencesi sisteminin temel parçasıdır. Açık bir dille hazırlanmış dokümantasyon, sözlü iletişimden doğacak hataları önler ve serilerin tekrar gözden geçirilmesine olanak verir. Spesifikasyonlar, üretim formülleri, açıklamalar, prosedürler ve kayıtlar hatasız olmalı ve yazılı halde bulunmalıdır. Dokümanların okunaklı olması çok önemlidir. Genel Hususlar.
Spesifikasyonlar; imalat sırasında kullanılan veya elde edilen ürünlerin veya materyallerin uymak zorunda oldukları gereklilikleri ayrıntılı olarak tanımlar. Kalite değerlendirmesinin temelini oluştururlar.
İmalat Formülleri, Proses ve Ambalajlama Talimatları; kullanılan tüm başlangıç maddelerini gösterir ve tüm proses ve ambalajlama işlemlerini belirler.
Prosedürler; temizlik, giyinme, çevre kontrolü, örnekleme, test etme ve ekipman işlemleri gibi belirli işlemlerin yürütülmesi için talimatları verir.
Kayıtlar; bir ürün serisinin, dağıtımı da dahil olmak üzere, son ürünün kalitesini etkileyebilecek tüm diğer ilgili koşullar ve ürünün imalat geçmişi hakkında ilgi verir.
Dokümanlar dikkatle tasarımlanmalı, hazırlanmalı, gözden geçirilmeli ve dağıtılmalıdır.
Dokümanlar ilgili imalat yetkisi ve ruhsat dosyalarına uygunluk göstermelidir.
Dokümanlar uygun ve yetkili kişilerce onaylanmalı, imzalanmalı ve tarih atılmalıdır.
Dokümanların içeriği anlaşılır olmalı; başlığı, yapısı ve amacı açıkça belirtilmelidir.
Doküman düzeni tek tip olmalı ve kontrolü kolay olmalıdır. Çoğaltılan dokümanlar açık ve okunaklı olmalıdır. Çalışma dokümanlarının, ana dokümandan çoğaltılarak kullanılması sırasında, çoğaltma işleminden kaynaklanan hataların oluşmasına izin verilmemelidir.
Dokümanlar düzenli olarak gözden geçirilerek güncelleştirilmelidir. Bir dokümanda değişiklik yapılmış ise, geçersiz eski dokümanların istemede kullanımını önleyecek sistemler işletilmelidir.
Dokümanlar elle yazılmış olmamalıdır; ancak dokümanlara veri girişi gerektiğinde, veriler, açık, okunabilir ve silinemez bir el yazısı ile yazılabilir. Verilerin işlenmesi için yeterli boşluk bırakılmalıdır.
Doküman üzerinde yapılacak herhangi bir değişiklik imzalanmalı ve değişiklik tarihi atılmalıdır.
Değişiklik eski bilginin de okunabileceği şekilde yapılmalıdır. Uygun olduğu zaman, değişikliğin nedeni de kaydedilmelidir.
Kayıtlar, her işlemin yapıldığı anda yapılmalı ve tamamlanmalı ve farmasötik ürünlerin imalatını ilgilendiren belli başlı aktivitelerin izlenebileceği şekilde olmalıdır. Bu kayıtlar bitmiş ürünün son kullanma tarihinden en az 1 yıl sonrasına kadar saklanmalıdır.
Veriler, bir elektronik veri işlem sistemi ile veya bir başka güvenilir yolla kaydedilebilir. Fakat kullanılan sistemle ilgili ayrıntılı prosedürler mevcut olmalı ve kayıtların doğruluğu kontrol edilmelidir. Eğer dokümantasyon elektronik bilgi işlem metotları ile yürütülüyorsa, bilgisayara veri girişi veya veri değişimi yalnızca yetkili kişilerce yapılmalıdır ve bilgisayar sisteminde yapılan değişiklik ve iptalleri kayıt eden bir sistem mevcut olmalıdır. Bilgisayara giriş bir şifre veya başka bir yolla kısıtlanmalı ve kritik verilerin giriş sonuçları bağımsız olarak kontrol edilmelidir. Elektronik olarak saklanan seri kayıtları manyetik bant, mikrofilm, kağıt veya diğer yollar ile yedeklenmelidir (Back-up). Verilere saklandıkları sürece kolayca erişebilmek, özellikle önemlidir.

Gerekli Dokümanlar
Spesifikasyonlar
1.Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemeleri, bitmiş ürünler ve uygun hallerde ara ürünler ve bulk ürünler için uygun şekilde yetkili kişilerce onaylanmış ve tarih atılmış spesifikasyonlar mevcut olmalıdır.
Başlangıç Maddeleri ve Ambalaj Malzemelerinin Spesifikasyonları
2.Uygulanabilir olması halinde başlangıç maddeleri, primer ve basılı ambalaj malzemelerine ait
olan spesifikasyonlar şunları içermelidir;
2.1.Aşağıdaki hususları kapsayacak şekilde materyalin tanımı:
a)Kabul edilmiş ismi ve dahili referans kodu.
b)Referansı (eğer mevcutsa bir farmakope monografına)
c)Onaylanmış satıcıları ve eğer mümkünse ürünlerin orijinal üreticisi.
d)Basılı materyallerden örnekler.
2.2.Örnekleme ve test etmeye ilişkin talimatlar veya prosedürlere ait referanslar
a)Kabul limitleriyle beraber kalitatif ve kantitatif gereklilikler
b)Saklama koşulları ve özel önlemler
c)Bir dahaki kontrole kadar saklanabileceği azami süre.
Ara Ürün ve Bulk Ürünlerin Spesifikasyonları
3.Bir başka yerden satın alınmış veya gönderilmiş ise veya yarı mamule ilişkin olarak elde edilen veriler bitmiş ürünün değerlendirilmesinde kullanılıyorsa, yarı mamul veya bulk ürün spesifikasyonları mevcut olmalıdır. Bu spesifikasyonlar, uygun olduğu kadarıyla, başlangıç maddesi ve bitmiş ürün spesifikasyonlarına benzerlik göstermelidir.
Bitmiş Ürün Spesifikasyonları
4.Bitmiş ürün spesifikasyonları şu hususları içermelidir:
4.1.Ürünün kabul edilmiş ismi ve mümkün olan durumlarda referans kodu.
4.2.Ürün formülü veya ilgili referansı.
4.3.Farmasötik şekil ve ambalaj ayrıntılarının tanımı.
4.4.Örnekleme ve test etmeye ilişkin talimatlar veya prosedürlere referanslar.
4.5.Kabul limitleriyle beraber, kalitatif ve kantitatif gereklilikler.
4.6.Saklama koşulları ve uygulanabilir durumlarda özel önlemler
4.7.Raf ömrü
İmalat Formülü ve Proses Talimatları
Üretilecek her ürün ve seri büyüklüğü için yetkili kişilerce onaylanmış imalat formülü ve proses talimatları bulunmalıdır. Bunlar çoğu zaman tek bir dokümanda birleştirilmiştir.
İmalat formülü şu hususları içermelidir:
a)Ürün ismi ve spesifikasyonları ile ilişkili ürün referans kod numarası.
b)Ürünün farmasötik şeklinin, dozunun ve seri büyüklüğünün tarifi.
c)Kullanılacak tüm başlangıç maddelerinin listesi, her birinin miktarlarını ve kabul edilmiş isimleriyle birlikte ve madde için tahsis edilmiş referans numarasını da gösterir şekilde bulunmalıdır; proses sırasında yok olabilecek herhangi bir maddenin de listede belirtilmesi gerekir.
d)Kabul limitleriyle birlikte, beklenen son verim ve uygulanabilir hallerde mevcutsa ilgili ara ürünlerin verimleri belirtilmelidir.
5.3.Proses talimatları şu hususları içermelidir:
a)Proses yeri ve kullanılacak ana ekipmana ilişkin açıklama
b)Kritik ekipmanın hazırlanmasına (temizleme, montaj, kalibrasyon, sterilizasyon v.b) ilişkin metot ve metotlara referanslar.
c)İşlem basamaklarına ait ayrıntılı talimatlar (materyaller üzerinde yapılan kontroller, ön işlemler, materyallerin karıştırma sırası, karıştırma zamanı, sıcaklık v.b).
d)Limitleriyle beraber inproses kontrollere ait talimatlar.
e)Gerektiği takdirde, ürünün bulk halinde depolama koşulları (kaplar, etiketleme ve uygulanabildiği hallerde özel saklama koşulları).
f)Dikkat edilmesi gereken özel önlemler.

Ambalaj Talimatları
6.Her bir ürünün ambalaj büyüklüğü ve tipine ilişkin, yetkili kişilerce onaylanmış ambalajlama talimatları mevcut olmalıdır. Bu açıklamalar normalde, aşağıdaki hususları veya bu hususlara ilişkin referansları içermelidir:
6.1.Ürün ismi.
6.2.Farmasötik şekli ve uygulanabilir hallerde dozu.
6.3.Son kap içindeki ürünün adedi, ağırlık veya hacim birimi olarak belirtilen ambalaj büyüklüğü
6.4.Standart seri büyüklüğüne göre gerekli olan tüm ambalaj malzemelerinin, miktarları, büyüklükleri, tipleri ve her bir ambalajlama malzemesinin spesifikasyonu veya referans kodu ile beraber tam listesi.
6.5.Uygun olduğu takdirde, ilgili basılı ambalaj malzemelerine ait örnek veya kopyası ve seri numarası ve son kullanma tarihinin nereye basılacağını gösteren örnekler.
6.6.İşlem başlamadan önce ambalaj hattının kullanıma serbest bırakılması için alanın ve ekipmanların dikkatli teftişini de içeren özel önlemler.
6.7.Her türlü, belirgin alt işlemi ve kullanılan ekipmanı da kapsayan ambalajlama işlemlerinin tarifi.
6.8.Kabul limitleri ve örneklemeye ilişkin talimatları da kapsayan inproses kontrollerin detayları.


Seri Proses Kayıtları
7.Üretilen her bir seri için "seri proses kaydı" tutulmalıdır. Bu kayıtlar, onaylanmış bulunan üretim formülü ve proses talimatlarının ilgili bölümlerine dayandırılmalıdır. Bu tür kayıtların tutulma metodu herhangi bir yazım hatasının meydana gelmesini önleyecek şekilde hazırlanmalıdır. Kayıtlar üretilmekte olan seri numarasını taşımalıdır.
Herhangi bir proses başlamadan önce, cihaz ve işlem yerinin bir önceki üründen temizlendiğine, planlanan işlem için gerekli olmayan doküman veya materyallerden arındırıldığına ve ekipmanın temiz ve kullanıma uygun olduğuna dair kontrol kayıtları mevcut olmalıdır.
7.1.Proses sırasında, aşağıda yer alan bilgiler, her bir basamak gerçekleştirilirken kaydedilmeli ve işlemin bitimini takiben kayıtlar, imalat işleminden sorumlu kişi ile mutabakata varılarak imzalanmalı ve tarih atılmalıdır:
a)Ürünün ismi,
b)Ara basamaklara başlama tarihi ve zamanı ile üretiminin bitiş tarihi ve zamanı,
c)Üretimin her bir safhasından sorumlu kişinin ismi,
d)Üretimin değişik basamaklarında, operatörlerin ve uygun olduğu takdirde işlemi kontrol eden
e)kişinin parafı (örneğin tartım sırasında),
f)Tartılan gerçek ağırlıkları ile beraber, her bir başlangıç maddesinin seri numarası ve/veya
g)Analitik kontrol numarası (geri kazanılmış veya yeniden işleme alınarak ilave edilmiş maddelerin seri numaraları ve miktarları da buna dahildir),
h)Her türlü ilgili işlem basamağı veya olay ve kullanılan ana ekipman,
ı)İnproses kontrol kayıtları, bu işlemleri yapan kişilerin parafları ve bulunan sonuçlar,İmalatın değişik ve uygun kademelerinde elde edilen ürün verimi,İmalat formülü ve proses talimatlarından herhangi bir sapma durumunda, bu durumu yürürlüğe koyanın imzası ve karşılaşılan özel problemlerin detaylarını içeren notlar.
Seri Ambalajlama Kayıtları
8.İşlem gören her seri veya seri parçası için bir seri ambalaj kaydı tutulmalıdır. Bu kayıt ambalajlama talimatlarının ilgili bölümlerine dayalı olmalı ve bu tür kayıtların tutulmasına ilişkin metotlar, yazım hatalarına neden olmayacak şekilde tasarımlanmalıdır. Kayıtlar, ambalajlanacak bulk ürünün seri numarasını, miktarını, elde edilmesi planlanan bitmiş ürünün seri numarasını ve planlanan miktarını ihtiva etmelidir. Ambalajlama işlemine başlamadan önce, cihaz ve işlem yerinin, bir önceki ürünlerden temizlendiğine, planlanan ambalaj işlemi için gerekli olmayan doküman ve materyallerden arındırıldığına ve ekipmanın temiz ve kullanıma uygun olduğuna dair kontrol kayıtları mevcut olmalıdır.
8.1.Proses sırasında aşağıda yer alan bilgiler, her bir basamak gerçekleştirilirken kaydedilmeli ve işlemi takiben kayıtlar, ambalajlama işleminden sorumlu kişi ile mutabakata varılarak, imzalanmalı ve tarih atılmalıdır.
a)Ürün adı.
b)Ambalajlama işlemlerinin tarihleri ve zamanları.
c)Ambalajlama işlemini yürütün sorumlunun ismi.
d)Değişik basamaklarda çalışan operatörlerin parafları
e)İnproses kontrollerin sonuçları dahil olmak üzere, ambalajlama talimatlarına uyulup uyulmadığının kontrolüne ilişkin kayıtlar.
f)Kullanılan ekipman ve ambalajlama hattının referansları da dahil olmak üzere, ambalajlama işlemlerinin detayları.
g)Mümkün olan her durumda seri numarası, son kullanma tarihi ve ilave tüm baskıları da kapsamakta olan basılı ambalaj malzemesi örnekleri.
h)İmalat formülü ve proses talimatından herhangi bir sapma söz konusu ise, yetkili imzalarla izin verilmesi koşuluyla, herhangi bir özel problem veya beklenmedik olayların notları (detayları ile birlikte).
ı)Uygun bir mutabakat işlemi yapılabilmesi için ambalaj bölümüne verilen, kullanılan, imha edilen ve depoya iadesi yapılan tüm basılı ambalaj malzemelerinin miktarları ve referans numaraları veya tanımları ile elde edilen ürün miktarları.

Yöntemler ve Kayıtlar
Teslim Alma
9.Teslimatı yapılan her başlangıç maddesi, primer ve basılı ambalaj malzemesinin kabulüne ilişkin yazılı prosedürler ve kayıtlar bulunmalıdır.
9.1.Kabul kayıtları şu hususları içermelidir:
a)Teslim fişi ve kapların üzerinde materyalin adı yazılı olmalıdır.
b)Eğer "a" şıkkından farklıysa materyalin fabrika içi adı ve/veya kodu.
c)Kabul tarihi.
d)Satıcı ve eğer mümkünse üreticinin adı.
e)Üreticinin seri veya referans numarası
f)Toplam miktar ve teslim alınan kapların sayısı
g)Kabulden sonra verilen seri numarası
ı)İlgili yorumlar (kaplama durumu gibi)
10.Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemeleri ye diğer materyallerin fabrika içerisinde etiketlenmesi,
karantinası ve depolanmasına ilişkin uygun yazılı yöntemler mevcut olmalıdır.
Örnekleme
10.Örnekleme yetkisi verilmiş olan kişiler, kullanılan ekipman ve metotlar, örnek miktarları ve materyalin bulaşmasını ve kalitesinin bozulmasını önlemeye yönelik tedbirlerin yer aldığı yazılı örnekleme talimatları mevcut olmalıdır (Bakınız Bölüm 6, Madde 13).
Test Etme
11.İmalatın değişik safhalarında materyaller ve ürünlerin üzerinde yapılan testlerin metotlarının ve kullanılan ekipmanlar ile ilgili bilginin yer aldığı yazılı talimatlar mevcut olmalıdır. Yapılan testler kayıt edilmelidir (Bakınız Bölüm 6, Madde 17).
Diğer Hususlar
12.Maddelerin, materyallerin ve ürünlerin kabul veya reddedilmelerine ve özellikle bitmiş ürünlerin bu amaçla yetkili kılınmış bir kişi tarafından serbest bırakılmalarına ilişkin yazılı talimatlar mevcut olmalıdır. Gerektiği takdirde, herhangi bir serinin geri çekilmesini kolaylaştırmak amacıyla, her bir ürünün dağıtımına ilişkin kayıtlar saklanmalıdır (Bakınız Bölüm 8).
12.1.Uygulanabilir durumlarda, aşağıda sıralanan hususlarda yazılı prosedürler ve bunlar uyarınca yapılan işlemler veya ulaşılmış sonuçları gösteren kayıtlar mevcut olmalıdır.
a)Validasyon
b)Ekipmanların montajı ve kalibrasyonu
c)Bakım, temizlik ve sanitize etme
d)Eğitim de dahil olmak üzere personel konuları, giyim ve hijyen
e)Çevre izleme
f)Haşere kontrolü
g)Şikayetler
h)Geri çekme
ı)İade
13.İmalat ve test cihazlarının ana parçaları için anlaşılır çalıştırma talimatları mevcut olmalıdır.
14.Kritik veya ana ekipmanlar için validasyon, kalibrasyon, bakım, temizlik ve onarım işlemlerinin yapıldığı tarihleri ve bu işlemleri gerçekleştiren personelin adlarını içeren kütük defterleri bulunmalıdır
15.Kütük defterlerinde ayrıca, tarih sırasıyla ana veya kritik ekipmanın kullanıma nedeni ve ürünlerin işlem gördüğü alanlar hakkında da bilgi bulunmalıdır.

BÖLÜM 5
ÜRETİM
Prensip: Üretim işlemleri açıkça belirlenmiş prosedürleri izlemelidir. Gereken kalitede ürün elde edebilmek ve ilgili imalat ve ruhsatlandırma bilgilerine göre ürün üretebilmek için, bu işlemlerin İyi İmalat Uygulamaları prensiplerine uygunluk göstermesi zorunludur.

Genel Hususlar
1.Üretim, ehliyetli personel tarafından gerçekleştirilmeli ve nezaret edilmelidir.
2.Teslim alma, karantina, örnekleme, depolama, etiketleme, tartım/hazırlama, işleme, ambalajlama ve piyasaya dağıtım gibi tüm materyal ve ürün işlemleri, yazılı prosedürler ve talimatlara göre yapılmalı ve gerekli olduğu takdirde kaydedilmelidir.
3.Fabrikaya giren tüm materyaller, gönderilen malın siparişe uygun olup olmadığı yönünden kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu durumlarda kaplar temizlenmelidir ve öngörülen verileri içeren bir etiket ile etiketlenmelidir.
4.Hasar görmüş kaplar ve materyalin kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek diğer problemler araştırılmalı, kaydedilmeli ve kalite kontrol bölümüne bildirilmelidir.
5.Gelen materyaller ve bitmiş ürünler, teslim almayı ve prosesi takiben, kullanım veya dağıtım için serbest bırakılana kadar fiziksel veya idari olarak karantinaya alınmalıdır.
6.Dışarıdan satın alınan ara ürün ve bulk ürünler de, teslim almada başlangıç maddeleri gibi aynı şekilde işlem görmelidir.
7.Tüm materyaller ve ürünler, üretici tarafından belirlenmiş uygun koşullarda ve serilerin ayırımına ve stok dönüşümüne imkan verecek ve muntazam şekilde depolanmalıdır.
8.Kabul edilebilir limitlerin dışında hiç bir uyuşmazlık olmadığından emin olunması için gerektiğinde, verimlerin kontrolü ve miktarların mutabakatı işlemleri yürütülmelidir.
9.Karışma ve çapraz bulaşma riskinin hiç olmadığı haller dışında, değişik ürünlerin operasyonları aynı odada, aynı zamanda veya birbirini takip eden zamanda yürütülmemelidir.
10.Prosesin her sahasında, ürünler ve materyaller mikrobiyal ve diğer türden bulaşmalardan korunmalıdır.
11.Katı materyal ve ürünlerle çalışırken toz oluşumunu veya yayılmasını önleyecek özel önlemler alınmalıdır. Bu durum, özellikle yüksek aktiviteye sahip veya hassasiyet yaratan maddelerin kullanılmasında geçerlidir.
12.Tüm proses süresince bütün materyaller, bulk kapları, belli başlı ekipmanlar ve uygun hallerde kullanılan odalar, işlem gören ürün veya materyalin adını, dozaj şeklini ve seri numarasını içeren etiketler ile etiketlenmelidir. Mümkün olduğu takdirde bu etiketleme üretim basamağını da göstermelidir.
13.Kaplara, ekipmana ve tesislere tatbik edilen etiketler, anlaşılır, anlamlı ve firmanın kabul ettiği şekilde olmalıdır. Buna ek olarak, içinde bulunulan durumu (karantina, kabul, red, temiz) gösteren kelimelerin yanısıra renklerle de belirtmek çoğu zaman yararlıdır.
14.Ürünlerin bir alandan bir başka alana sevk edilmesi için kullanılan boru hatları ve ekipmanın diğer parçalarının bağlantısının doğru şekilde yapıldığı kontrol edilmelidir.
15.Talimat ve prosedürlerden sapma mümkün olduğunca önlenmelidir. Eğer bir sapma meydana gelirse, bu durum ehliyetli bir kişi tarafından ve uygun olduğu hallerde kalite kontrol departmanının da iştiraki ile yazılı olarak onaylanmalıdır.
16.Üretim tesislerine giriş, yetkili kişiler ile sınırlandırılmalıdır.
17.Farmasötik olmayan ürünlerin, farmasötik ürünlerin üretimi için ayrılan alanlarda ve ekipmanlarla üretilmesi önlenmelidir.
Üretim Sırasında Çapraz Bulaşmanın Önlenmesi
18.Başlangıç maddesi veya ürünün bir başka madde veya ürün ile bulaşması önlenmelidir. Kaza sonucu bu çapraz bulaşma riski, kontrol edilmeyen tozlardan, gazlardan, buharlardan, spreylerden veya prosesteki maddeler veya ürünlerdeki organizmalardan, cihazlar üzerindeki artıklardan ve çalışanların giysilerinden ileri gelir. Bu riskin önemi, bulaşıcının tipine ve bulaşmış olan ürüne göre değişir. En tehlikeli bulaşıcılar arasında yüksek derecede hassasiyet yaratan maddeler, canlı organizma içeren biyolojik preparatlar, bazı hormonlar, sitotoksikler ve yüksek aktiviteye sahip maddeler yer almaktadır. Enjeksiyon yoluyla verilen ilaçlar, yüksek dozlarda ve/veya uzun sürelerle uygulanan ilaçlar, bulaşmanın en önemli olduğu ürünlerdir.
19.Çapraz bulaşma, uygun teknik ve organizasyon tedbirleri ile önlenmelidir.
Örneğin :
19.1.Ayrılmış alanlarda üretim (penisilinler, canlı aşılar, canlı bakteri preparatları ve bazı diğer biyolojik ürünler için gereklidir) veya peşinden uygun temizlemenin izlendiği kampanya (zaman ayırımı ile) üretim.
19.2.Uygun hava kilidi ve havanın dışa atılması sağlanarak
19.3.İşlem görmemiş veya yeterli işlem görmemiş havanın tekrar dolaşımı (resirküle edilmesi) veya tekrar girmesinin sebep olduğu bulaşma riskini en aza indirerek.
19.4.Koruyucu giysileri, özel çapraz bulaşma riski olan ürünlerin işlem gördüğü alanların içinde bulundurarak
19.5.Ekipmanın yetersiz temizliği yaygın bir çapraz bulaşma kaynağı olduğundan, etkinliği bilinen temizlik ve bulaşmayı yok etme (dekontaminasyon) usulleri kullanılarak.
19.6.Üretimde "kapalı sistemler" kullanılarak.
19.7.Kalıntı (bakiye bulaşma) testi yapılarak ve ekipmanlarda temizlik durumunu belirten etiket kullanılarak.
20.Çapraz bulaşmayı engellemek amacıyla, alınan önlemler ve bunların etkinliği hazırlanmış prosedürlere göre periyodik olarak kontrol edilmelidir.
Validasyon
21.Validasyon çalışmaları İyi İmalat Uygulamaları'nı desteklemeli ve belirlenmiş prosedürlere göre yürütülmelidir. Sonuçlar ve varılan kararlar kaydedilmelidir.
22.Yeni bir imalat formülü veya işlem metodu adapte edildiği zaman, bunun rutin prosesler için uygunluğunun gösterilmesi için gerekli adımlar atılmalıdır. Tanımlanmış proses, belirlenmiş materyaller ve ekipman kullanılarak gereken kalitede ürünün sürekli olarak üretilebileceği gösterilmelidir.
23.Ekipman ve materyallerin değiştirilmesi de dahil olmak üzere, ürünün kalitesini ve/veya imalatın tekrarlanabilirliğini etkileyebilecek belirgin üretim proses değişiklikleri valide edilmelidir.
24.Prosesler ve yöntemler, hedeflenen sonuçlara ulaşmada yeterli kaldıklarından emin olunması için periyodik kritik yeniden validasyona tabi olmalıdır.
Başlangıç Maddeleri
25.Başlangıç maddelerinin satın alınması, satıcılar hakkında özel ve geniş bilgiye sahip personel gerektiren önemli bir işlemdir.
26.Başlangıç maddeleri, yalnızca ilgili spesifikasyonda adı geçen onaylanmış satıcılardan ve mümkün olan yerde doğrudan üreticisinden satın alınmalıdır. İmalatçı tarafından hazırlanan başlangıç maddeleri spesifikasyonlarının satıcılarla tartışılması tavsiye edilir. İmalatçı ile satıcının, konu olan başlangıç maddesinin üretiminin tüm yönleri ve analizleri (taşınma, etiketleme, ambalajlama, şikayetler ve reddetme prosedürleri de dahil) hakkında da tartışmaları yararlı olur.
27.Her teslimatta, kapların ambalaj bütünlüğü ve ambalajın kapanma durumu (mühürü) ile, teslimat fişiyle satıcının etiketi arasındaki uyum kontrol edilmelidir.
28.Eğer bir teslimat, birden çok seriden oluşuyorsa, her seri için ayrı örnek alınmalı, ayrı ayrı test edilmeli ve ayrı ayrı serbest bırakma onayı verilmelidir.
29.Depolardaki başlangıç maddeleri uygun bir şekilde etiketlenmeli (Bölüm 5 Madde13), etiketler en az aşağıdaki bilgileri taşımalıdır:
29.1.Ürünün kabul edilen ismi ve uygulanabilir hallerde ürün dahili referans kodu.
29.2.Teslim almada verilen bir seri numarası.
29.3.Uygulanabilir hallerde ürünün durumu (Örneğin; karantina, analiz, serbest bırakıldı, red).
29.4.Uygulanabilir hallerde, son kullanma veya yeniden test edilmesi gereken tarih.
29.5.Tamamen bilgisayar ile donanmış bir depolama sistemi kullanıldığında, yukarıda sayılan bilgilerin hepsinin, etiket üzerinde okunur şekilde yer alması gerekmeyebilir.
30.Başlangıç maddelerine ait her kabın içeriğinin tanımlanmasını emniyet altına alacak uygun prosedürler ve önlemler bulunmalıdır. Serisinden örnek alınan bulk kaplar belirlenmelidir (Bakınız Bölüm 6).
31.Yalnızca kalite kontrol bölümü tarafından onaylanan ve raf ömrünü doldurmamış başlangıç maddeleri kullanılmalıdır.
32.Başlangıç maddelerinin yalnızca bu amaçla yetkilendirilmiş kişilerce yazılı prosedürlere göre dağıtılması sağlanarak, doğru maddelerin, hassas olarak tartılarak veya ölçülerek, temiz ve doğru olarak etiketlenmiş kaplara alınması sağlanmalıdır.
33.Tartım yapılan her materyalin ağırlığı veya hacmi, bağımsız olarak kontrol edilmeli ve kontrol değeri kaydedilmelidir.
34.Her seri için verilen materyaller bir arada tutulmalı ve aynı şekilde, belirgin olarak böylece etiketlenmelidir.
Proses İşlemleri: Ara Ürün ve Bulk Ürünler
35.Herhangi bir proses başlamadan önce, çalışma alanının ve ekipmanlarının temiz ve halihazırdaki işlem için gerekli olmayan herhangi bir başlangıç maddesi, ürün, ürün artığı veya yürürlükteki işlemde gerekli olmayan dokümanlardan arındırılmış olduğundan emin olunmasına sağlayacak önlemler alınmalıdır.
36.Ara ürünler ve bulk ürünler uygun koşullar altında saklanmalıdır.
37.Kritik prosesler valide edilmelidir (bu bölümdeki 'VALİDASYON" kısmına bakınız).
38.Gerekli inproses kontroller ve çevre kontrolleri yapılmalı ve sonuçları kaydedilmelidir.
39.Beklenen verimden her belirgin sapma kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
Ambalaj Malzemeleri
40.Primer ambalaj ve basılı ambalaj malzemelerinin satın alınması, işlem görmesi ve kontrolünde, başlangıç maddelerine gösterilen dikkat gösterilmelidir.
41.Basılı malzemelere özel bir dikkat gösterilmelidir. Bu tür malzemeler, yetkili olmayan kişilerce girilemeyen yerlerde ve uygun güvenlik koşulları altında saklanmalıdır. Kesilmiş etiketler ve diğer dağınık basılı malzeme, karışımları önlemek amacıyla ayrı ve kapalı kaplarda saklanmalı ve taşınmalıdır.
42.Ambalaj malzemesi, kullanım için onaylanmış ve yazılı prosedürlere uygun olarak, yalnızca yetkili kişiler tarafından verilmelidir.
43.Her primer veya basılı ambalaj malzemesi serisine bir özel referans numarası veya tanımlama işareti verilmelidir.
44.Günü geçmiş veya artık kullanılmayan primer veya basılı ambalaj malzemesi imha edilmeli ve imha işlemi kaydedilmelidir.

Ambalajlama İşlemleri
45.Ambalajlama işlemleri için bir program hazırlarken, çapraz bulaşma, karışma veya yerine kullanma risklerini en aza indirmeye özel bir dikkat gösterilmelidir. Eğer arada fiziksel bir ayırım yoksa, farklı ürünler birbirlerine yakın alanlarda ambalajlanmamalıdır.
46.Ambalajlama işlemleri başlamadan önce, ambalajlama hattının, bakım cihazlarının ve diğer ekipmanın temiz ve daha önce kullanılan ürün, materyal ve dokümanlardan arındırılmış olduğunu (eğer bu ürün, materyal ve dokümanlar müteakiben kullanılmayacaksa) kesin olarak belirleyecek yöntemler takip edilmelidir. Hattın arındırılması uygun bir kontrol listesine göre yapılmalıdır.
47.İşlem gören ürünün ismi ve seri numarası her bir ambalajlama istasyonunda veya hattında gösterilmelidir.
48.Kullanılacak tüm ürünler ve ambalaj malzemeleri, ambalajlama bölümüne teslim edilirken, miktarına, tanımlanmasına ve ambalajlama talimatlarına uygunluğu kontrol edilmelidir.
49.Dolum öncesinde, dolum yapılacak kaplar temiz olmalıdır. Cam parçaları ve metal partikülleri gibi bulaştırıcıların varlığının önlenmesine ve ortamdan uzaklaştırılmasına dikkat gösterilmelidir.
50.Normalde, dolum ve kapatmanın (sıvamanın) hemen arkasından mümkün olduğunca çabuk etiketleme yapılmalıdır. Eğer böyle bir durum söz konusu değilse, bu takdirde, karışıklıkları ve yanlış etiketlemenin meydana gelmemesini emniyete alan uygun prosedürler uygulanmalıdır.
51.Ambalajlama işlemi sırasında veya ambalajlamadan ayrı olarak yapılan kontrol no ve son kullanma tarihi gibi bilgilerin basım işlemlerinin doğru bir şekilde yapılıp, yapılmadığı kontrol edilmeli ve kaydedilmelidir. Elle yapılan baskılara özellikle dikkat edilmeli ve muntazam aralıklarla tekrar kontrol edilmelidir.
52.Hazır kesilmiş etiket kullanırken ve basım işlemini ambalajlama hattının dışında yaparken özel dikkat sarf edilmelidir. Rulo ile beslenen etiketler, karışmaların engellenmesine yardımcı olduğundan, hazır kesilmiş etiketlere tercih edilir.
53.Elektronik kod okuyucular, etiket sayıcılar ve benzeri cihazların doğru çalıştığından emin olunması için kontroller yapılmalıdır.
54.Baskı veya kabartma ile ambalaj malzemeleri üzerine basılan bilgiler, bazı, silinme veya solmaya karşı dayanıklı olmalıdır.
55.Ambalajlama sırasında, üründe yapılacak hat-üzeri kontroller en az şu hususları içermelidir:
55.1.Ambalajın genel görünüşü.
55.2.Ambalajın bütünlüğü (eksik komponent bulunmadığı).
55.3.Doğru ürünün ve ambalaj malzemelerinin kullanılıp kullanılmadığı
55.4.Ambalaj üzerine yapılan basımın doğru olup olmadığı
55.5.Ambalajlama hattındaki izleyiciler doğru fonksiyon yapıp yapmadıkları
55.6.Ambalajlama hattından alınan örnekler iade edilmemelidir.
56.Olağan dışı bir durum ile karşılaşan ürünler, ancak özel inceleme, araştırma ve yetkili kişilerin onayı sonrasında ambalajlamaya geri gönderilmelidir. Bu işleme ilişkin detaylı kayıt tutulmalıdır.
57.Mutabakat hesabında herhangi bir bariz ve beklenmeyen uyumsuzluk gözlenirse; bulk ürünün, baskılı ambalaj malzemelerinin miktarları ve üretilen mamul malın adedi araştırılmalı ve serbest bırakmadan önce tatminkar olarak hesabı yapılmalıdır.
58.Bir ambalajlama işlemi sona erdikten sonra, seri numarası basılmış ancak kullanılmamış ambalaj
malzemesi imha edilmeli ve imha işlemi kaydedilmelidir. Eğer seri numarası basılmamış ambalaj
malzemesi depoya iade ediliyorsa, bu amaçla yazılı bir prosedür izlenmelidir.

Bitmiş Ürünler
59.Bitmiş ürünler, serbest bırakılıncaya kadar imalatçı tarafından belirlenen koşullarda karantinada tutulmalıdır.
60.Bitmiş ürünün satışı için serbest bırakılmasında gereken değerlendirme ve dokümantasyon 6. bölümde açıklanmıştır (Kalite Kontrol).
61.Serbest bırakmadan sonra, bitmiş ürünler, üreticinin belirlediği koşullar altında kullanılabilir stok olarak saklanmalıdır.
Reddedilen, Geri Kazanılan ve İade Materyaller
62.Reddedilen materyal ve ürünler, reddedildiği açıkça belli olacak şekilde işaretlenmeli ve giriş-çıkışı sınırlandırılmış ayrı bölmelerde saklanmalıdır. Bunlar ya satıcıya geri gönderilmeli, ya da uygun olduğu takdirde yeniden işlenmeli veya imha edilmelidir. Her ne işlem yapılırsa yapılsın, yapılan işlem yetkili kişiler tarafından onaylanmalı ve kaydedilmelidir.
63.Reddedilen ürünlerin yeniden işlenmesi istisnai olmalıdır. Bu işleme izin verilebilmesi, ancak bitmiş ürünün kalitesi etkilenmeyecekse, spesifikasyonlara uyulacaksa veya bu işlemle ilgili risklerin değerlendirilmesinden sonra onaylanmış belirli bir prosedüre göre gerçekleştirecekse mümkündür. Yeniden işleme durumu kayıtlara geçirilmelidir.
64.Öngörülen kalitedeki eski seri veya seri kısımlarının aynı ürünün başka bir serisine üretimin belirli bir basamağında katılarak geri kazanılması için daha önceden onay verilmiş olmalıdır. Bu geri kazanım işlemi, söz konusu riskler (raf ömrü üzerine etkisi de dahil olmak üzere) göz önüne alınarak, belirli bir prosedüre göre yapılmalıdır. Geri kazanım işlemi kayıtlara geçirilmelidir.
65.Yeniden işlem görmüş veya içerisinde geri kazanılmış ürün ilave edilmiş olan bir bitmiş ürünün ilave testlerden geçirilmesi gerekliliğini kalite kontrol bölümü değerlendirmelidir.
66.Piyasadan iade alınan ve üreticinin kontrolünden çıkmış ürünler, kalitelerinin tatminkar olduğu kesin olarak bilinmedikçe imha edilmelidir. Bu ürünler ancak kalite kontrol departmanı tarafından yazılı bir prosedüre göre dikkatli bir inceleme ve değerlendirmeden sonra yeniden satışa sunulabilir, yeniden etiketlenebilir veya müteakip seriye katılarak geri kazanılabilir. Bu değerlendirme sırasında, ürünün doğası, gereken özel saklama koşulları, durumu ve geçmişi ve üretime başlandığından beri geçen zaman dikkate alınmalıdır. Ürünün kalitesiyle ilgili bir şüphe doğduğunda, temel kimyasal işlemlerle etken maddelerin geri kazanılması mümkün olsa bile ürün yeniden üretime sokulabilir veya yeniden kullanılabilir olarak nitelendirilmemelidir. Gerçekleştirilen her işlem kaydedilmelidir.

BÖLÜM 6
KALİTE KONTROL
Prensip: Kalite Kontrol; örnekleme, spesifikasyonlar ve test etme, organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma (onay) prosedürleri ile ilgilidir. Böylece, gerekli ve ilgili testlerin yürütüldüğünden ve materyallerin kullanım için, ya da ürünlerin satış veya tedarik için bunların kalitelerinin tatminkar olduğu kararına varılmadan serbest bırakılmadığından emin olunmasını sağlar.
Kalite kontrol, laboratuar işlemleri ile sınırlı değildir ve ürün kalitesi ile ilgili her türlü kararın alınmasına katılmak zorundadır. Kalite kontrolün üretimden bağımsız olması, kalite kontrolün tatminkar düzeyde çalışabilmesi için temel esas olarak kabul edilmiştir (Bakınız Bölüm 1).
Genel Hususlar
1.Her imalat yerinde bir kalite kontrol bölümü bulunmalıdır. Bu bölüm diğer bölümlerden bağımsız olmalı ve denetimi altında bir veya birçok kontrol laboratuarları bulunan yeterli niteliklere ve deneyime sahip bir kişinin sorumluluğu altında bulunmalıdır. Tüm kalite kontrol düzenlemelerinin etkin ve güvenilir biçimde gerçekleştirilmesini sağlayacak uygun olanaklar mevcut olmalıdır.
2.Kalite kontrol sorumlusunun ana görevleri ikinci bölümde özetlenmiştir. Kalite kontrol bölümünün bir bütün olarak tüm kalite kontrol prosedürlerini belirlemek, valide etmek ve uygulamak, materyal ve ürünlerin referans numunelerini saklamak, ürün ve materyal kaplarının doğru etiketlenmesini güvenceye almak, ürünlerin stabilitesini takip etmek, ürünlerin kalitesine ilişkin şikayetlerin araştırılmasına katılmak v.b. gibi görevleri de mevcuttur. Tüm bu işlemler yazılı prosedürlere göre yapılmalı ve gerekli durumlarda kaydedilmelidir.
3.Bitmiş ürün değerlendirmeleri; üretim koşulları, inproses test sonuçları, imalat dokümanlarının (ambalajlama dahil) değerlendirilmesi, bitmiş ürün spesifikasyonları ile uyumluluk ve bitmiş ürün ambalajının incelenmesi de dahil olmak üzere tüm ilgili faktörleri kapsamalıdır.
4.Kalite kontrol personelinin, örnek almak ve uygun olduğu hallerde araştırmalar yapmak amacıyla üretim alanlarına girebilmeleri sağlanmalıdır.

İYİ KALİTE KONTROL LABORATUARI UYGULAMALARI
5.Kalite kontrol tesisleri ve ekipmanı, kalite kontrol alanları için 3.bölümde verilen genel ve özel gerekliliklere uygun olmalıdır.
6.Laboratuar tesisleri, personeli ve ekipmanı, üretim işlemlerinin doğası ve boyutu tarafından zorunlu kılınan görevlere uygun olmalıdır. 7. bölümde detayları açıklanan dış laboratuarların kullanımı, yani fason analiz, özel durumlar için kabul edilebilir, ancak bu durum kalite kontrol kayıtlarında belirtilmelidir.

Dokümantasyon
7.Laboratuar dokümantasyonu 4. bölümde verilen prensiplere uygun olmalıdır. Dokümantasyon önemli bir bölümü kalite kontrolle ilgili olup, aşağıdaki detaylar kalite kontrol bölümünde mevcut olmalıdır:
7.1.Spesifikasyonlar
7.2.Örnekleme yöntemleri
7.3.Test yöntemleri ve kayıtları (analitik çalışma formları ve/veya laboratuar not defterleri de dahil)
7.4.Analitik raporlar ve/veya sertifikalar
7.5.Gerektiği yerlerde, çevre izlemeye ait veriler
7.6.Uygulanabilen hallerde, test metotlarının validasyon kayıtları
7.7.Cihazların kalibrasyonu ve ekipmanların bakımına ilişkin prosedürler ve kayıtlar
8.Bir serinin kayıtlarına ilişkin her türlü kalite kontrol dokümanı, Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğinde de belirtildiği gibi en az beş yıl ve serinin son kullanım tarihinden sonra en az bir yıl süre ile muhafaza edilir.
9.Bazı veri türleri için (analitik test sonuçları, verimler, çevre kontrolleri ) kayıtların eğilim (trend) değerlendirmesi yapılabilecek şekilde saklanması önerilir.
10.Seri kayıtlarının bir kısmını oluşturan bilgiye ek olarak, laboratuar not defteri ve/veya kayıtları gibi orijinal veriler de saklanmalı ve istenildiğinde ulaşılabilmelidir.

Örnekleme
11.Örnek alma işlemi aşağıdaki hususları açıklayan, onaylanmış yazılı prosedürlere göre yapılmalıdır:
11.1.Örnekleme metodu.
11.2.Kullanılacak ekipman.
11.2.Alınacak örnek miktarı.
11.3.Örneğin öngörülen alt parçalara bölünmesine ilişkin talimatlar.
11.4.Kullanılacak örnek kabının tipi ve durumu
11.5.Örnek alınan kapların tanımlanması.
11.6.Özellikle steril veya sağlığa zararlı maddelerden örnek alınmasında, izlenmesi gereken özel hususlar.
11.7.Saklama koşulları.
11.8.Örnekleme ekipmanının temizlenmesine ve saklanmasına ilişkin talimatlar.
12.Alınan örnekler, alındıkları materyal veya ürün serisini temsil edebilmelidir. Ayrıca bir prosesin en kritik kısımlarını izlemek amacıyla (örneğin prosesin başında veya sonunda) başka örnekler de alınabilir.
13.Örnek kaplarının üzerinde; kabın içeriği, seri numarası, örneğin alındığı tarih ve örneklerin hangi kaplardan alındığını gösteren bir etiket bulunmalıdır.
14.Raf numuneler hakkında ilave bilgiler ve kılavuza 19. ek'te ulaşılabilir.

Test Etme
15.Analitik metotlar valide edilmelidir. Ruhsat dosyasında verilen tüm test işlemleri onaylanmış metotlara uygun olarak yapılmalıdır.
16.Alınan sonuçlar kaydedilmeli ve birbirleri arasında uyumlu olup olmadıkları kontrol edilmelidir. Her türlü hesaplama azami dikkatle incelenmelidir.
17.Yapılan testler kaydedilmelidir ve kayıtlar en az aşağıdaki hususları içermelidir:
17.1.Ürün veya materyalin ismi ve uygulanabilirse, dozaj formu,
11.2.Seri numarası ve uygulanabilir hallerde, üreticisi ve/veya tedarikçi ismi,
17.3.İlgili spesifikasyon ve test prosedürlerine ait referanslar,
17.4.Gözlemler ve hesaplamalar da dahil olmak üzere, test sonuçları ve herhangi bir analiz sertifikasına ait referans,
17.5.Test tarihi,
17.6.Testi yapan kişilerin parafları,
17.7.Uygun olduğu takdirde, testleri ve sonuçlarını değerlendiren kişilerin parafları,
17.8.Serbest bırakıldığına ve reddedildiğine (veya başka bir karara) ilişkin açık ifade ve sorumlu tayin edilen kişinin tarihli imzası.
18.Üretim personelinin üretim alanlarında gerçekleştirdikleri de dahil olmak üzere, tüm inproses kontroller, kalite kontrol tarafından onaylanmış metotlarla yapılmalı ve sonuçlar kaydedilmelidir.
19.Laboratuar reaktifleri, volumetrik cam malzeme, çözeltiler, referans standartları ve kültür ortamlarına özel bir dikkat gösterilmelidir. Bu materyaller yazılı prosedürlere göze hazırlanmalıdır.
20.Uzun süre kullanılmak üzere hazırlanan laboratuar reaktifleri, hazırlanma tarihi ve hazırlayan kişinin imzası ile etiketlenmelidir. Stabil olmayan reaktiflerin ve kültür ortamlarının son kullanma tarihi ve özel saklama koşulları etiket üzerinde belirtilmelidir. Bunlara ek olarak, volumetrik çözeltiler için, son standardizasyon tarihi ve geçerli son faktör de belirtilmelidir.
21.Gerekli hallerde, testlerde kullanılan maddelerin (reaktifler ve referans standartlar gibi) alındığı tarihler de kap üzerinde belirtilmelidir. Kullanma ve saklama talimatlarına uyulmalıdır. Belirli durumlarda, kullanım öncesi veya teslim alma sırasında tanımlama testi ve/veya reaktif maddeler üzerinde diğer testlerin yapılması gerekli olabilir.
22.Komponentlerin, materyallerin veya ürünlerin test edilmesi için kullanılan hayvanlar, uygulanabilir hallerde, kullanılmadan önce karantinaya alınmalıdır. Bu hayvanlar planlanan kullanıma uygun olacak şekilde muhafaza ve kontrol edilmelidir. Hayvanların kimlikleri belirlenmeli ve bunların kullanım geçmişlerini gösteren kayıtlar tutulmalıdır.
Devam Eden Stabilite Programı
23.Pazarlandıktan sonra tıbbi ürünün stabilitesi, pazar ambalajındaki formülasyon ile ilişkili olarak herhangi bir stabilite sorununun (ör. safsızlık seviyeleri ve çözünme profilinde değişiklikler) saptanmasını sağlayacak olan devam eden uygun bir program uyarınca izlenmelidir.
24.Devam eden stabilite programının amacı, ürünü raf ömrü boyunca izlemek ve ürünün etikette yer alan saklama koşullarında spesifikasyonlar dahilinde kaldığını ve kalması beklendiğini tayin etmektir.
25.Bu asıl olarak pazar ambalajındaki tıbbi ürüne uygulanabilir ancak bulk ürünün programa dahil edilmesi de göz önünde bulundurulmalıdır. Örneğin, bulk ürün ambalajlanmadan ve/veya üretim yerinden ambalaj sahasına nakliye edilmeden önce uzun bir süre saklanırsa, ambalajlı ürünün stabilitesi üzerindeki etki değerlendirilmeli ve ortam koşullarında çalışılmalıdır. Ayrıca, uzun süreler saklanan ve kullanılan ara mamüller de göz önüne alınmalıdır. Yeniden tertip edilen ürünler üzerinden gerçekleştirilen stabilite çalışmaları ürün geliştirilmesi sırasında gerçekleştirilir ve devam eden stabilite temelinde izlenmesi gerekli değildir. Bununla birlikte, ilgili olduğu durumlarda, yeniden tertip edilen ürünün stabilitesi de izlenebilir.
26.Devam eden stabilite programı, bölüm 4 kapsamındaki genel kuralları ve rapor olarak hazırlanan sonuçları takiben yazılı bir protokolde tarif edilmelidir. Devam eden stabilite programı için kullanılan ekipman (diğer ekipmanların arasında stabilite odaları) bölüm 3 ve ek 15 kapsamındaki genel kurallar uyarınca kalifiye edilmeli ve muhafaza edilmelidir.
27.Devam eden bir stabilite programı için protokol, raf ömrü sonuna kadar uzatılmalı ve aşağıdaki
parametreleri kapsamalıdır ancak bunlarla sınırlandırılmamalıdır:
27.1.Uygulanabilirse, etkinlik başına seri sayısı ve farklı seri boyutları
27.2.İlgili fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik ve biyolojik test metotları
27.3.Kabul kriterleri
27.4.Test metotlarına referans
27.5.Kap kapak sisteminin/sistemlerinin tarifi
27.6.Test aralıkları (zaman noktaları)
27.7.Saklama koşullarının tarifi (Ürün etiketi ile tutarlı olarak uzun süreli test için standardize ICH koşulları kullanılmalıdır)
27.8.Tıbbi ürüne özgü olan diğer uygulanabilir parametreler.
28.Devam eden stabilite programı için protokol, protokolde gerekçelendirildiği ve belgelendiği takdirde, ruhsat dosyasında başvurulan şekilde başlangıç uzun süreli stabilite çalışmasınınkinden farklı olabilir (örneğin, test sıklığı; veya ICH tavsiyelerine göre güncellendiğinde).
29.Seri sayısı ve test sıklığı, eğilim (trend) analizi sağlaması açısından yeterli miktarda veri sağlamalıdır. Aksi gerekçelendirilmedikçe, ilgili olduğu takdirde, etkinlik başına ve primer ambalaj türü başına üretilen ürünün her yıl en az bir serisi, stabilite programına dahil edilmelidir (söz konusu yıl boyunca üretim yapıldığı sürece). Devam eden stabilite izlemesinin hayvanlar üzerinde test gerektirdiği ve uygun, alternatif, valide edilmiş tekniklerin mevcut olmadığı durumlardaki ürünler için, test sıklığı risk-fayda yaklaşımını temel alabilir. Bloklama ve matrisleme tasarım ilkesi, protokolde bilimsel olarak gerekçelendirilirse uygulanabilir.
30.Bazı durumlarda, devam eden stabilite programına ilave seriler eklenmelidir. Örneğin, proseste veya ambalajda meydana gelen herhangi önemli bir değişiklik veya önemli bir sapmanın ardından, devam eden stabilite çalışması gerçekleştirilmelidir. Herhangi bir tekrar çalışma, tekrar işleme veya geri kazanım operasyonu da dahil edilmesi açısından göz önünde bulundurulmalıdır.
31.Devam eden stabilite çalışmalarının sonuçları ana personele ve özellikle mesul müdüre bildirilmelidir. Devam eden stabilite çalışmaları bulk veya bitmiş ürünün üretim yeri dışındaki bir sahada gerçekleştiriliyorsa, ilgili taraflar arasında yazılı bir anlaşma olmalıdır. Devam eden stabilite çalışmalarının sonuçları Bakanlıkça incelenmesi açısından üretim yerinde mevcut olarak bulunmalıdır.
32.Spesifikasyon dışı veya önemli atipik eğilimler (trendler) araştırılmalıdır. Herhangi bir teyit edilmiş spesikasyon dışı sonuç veya önemli bir negatif eğilim (trend) Bakanlığa raporlanmalıdır. Pazardaki seriler üzerine olası etki, İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzu'nun 8. bölümü ve de Bakanlık ile yapılan konsültasyon uyarınca değerlendirilmelidir.
33.Programa ilişkin herhangi bir ara sonuç dahil elde edilen bütün verilerin özeti yazılmalı ve muhafaza edilmelidir. Bu özet periyodik olarak gözden geçirilmelidir.

GIDA İLE TEMAS EDEN MADDE VE MALZEME ÜRETEN İŞLETMELERİN KAYIT İŞLEMLERİ İLE İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI

Gıda ile temas eden madde ve malzemeler, bunların kombinasyonları veya bunların üretiminde kullanılan madde ve malzemelere ilişkin iyi üretim uygulamaları ile bu madde ve malzemeleri üreten ve işleyen işletmelerin kayıt işlemlerine dair usul ve esasları belirlemektir.

a) İyi üretim uygulamalarına uygunluk açısından; başlangıç maddelerinin üretimi hariç olmak üzere gıda ile temas eden madde ve malzemelerin üretim, işleme, depolama, nakliye ve son tüketiciye bedelli veya bedelsiz olarak arzı aşamalarını kapsar.
b) Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin üretim ve işleme aşamalarındaki kayıt işlemlerine ilişkin düzenlemeleri kapsar.
c) Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin perakende aşamaları kayıt kapsamında değildir.

Gıda ile temas etmeyen yüzey: Madde veya malzemenin gıda ile doğrudan temas halinde bulunmayan yüzeyini,
Gıda ile temas eden yüzey: Madde veya malzemenin gıda ile doğrudan temas halinde bulunan yüzeyini,
İşletmeci: Kontrolü altındaki işletmede, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuatta yer alan gerekliliklerin yerine getirilmesini sağlamaktan sorumlu olan gerçek ya da tüzel kişiyi,
İyi üretim uygulaması/GMP: Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin, öngörülen kullanım koşullarında insan sağlığını tehlikeye sokmayacak, gıdanın bileşiminde ve duyusal özelliklerinde istenmeyen değişikliğe neden olmayacak şekilde, bu madde ve malzemelere uygulanacak kalite standartlarına ve Türk Gıda Kodeksine uygun olarak tutarlı bir sistem içinde üretildiğini ve kontrol edildiğini gösteren kalite güvence yaklaşımını,
Kalite güvence sistemi: Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin ilgili mevzuatına ve öngörülen kullanım koşulları için gerekli kalite standartlarına uygunluğunu sağlamak amacıyla yapılan, belge ve kayıtları da içeren planlı ve sistematik düzenlemelerin tamamını,
Kalite kontrol sistemi: Başlangıç maddeleri, ara ve son ürünlerin kalite güvence sistemi içinde tanımlanmış kriterlere uygunluğunu sağlamak üzere aynı sistem içinde oluşturulan tedbirlerin sistematik uygulamasını,
Kendiliğinden geçiş: Madde ve malzemenin üretim ve depolama gibi aşamalarında çeşitli nedenlerle gıda ile temas etmeyen yüzeyin gıda ile temas eden yüzey ile etkileşiminden kaynaklanacak migrasyonu,

Çalıştırılması zorunlu personel
Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmelerde çalıştırılması zorunlu olan personel ile ilgili aşağıdaki hususlar uygulanır:
a) Çalıştırılması zorunlu personelden meslek odası bulunan meslek mensubu, bağlı olduğu meslek odasından ilgili işletmede çalıştığına dair belge alacaktır. Meslek odası bulunmayan meslek mensupları için gıda işletmecisi ile yapacağı sözleşme aranacaktır. Kamu kurumlarında çalışanlarda bu belge yerine kurum amiri tarafından imzalı görevlendirme yazısı aranır.
b) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, üretimin nev’ine uygun en az lisans düzeyinde eğitim almışsa, kendi işletmesinde zorunlu personel olarak çalışabilir.
c) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, işletmesinde, yer alan faaliyetler için ayrı ayrı personel çalıştırabileceği gibi sadece bir personel de çalıştırabilir. Sadece bir personel çalıştırılması durumunda tüm faaliyetlere uygun meslek mensubu personel istihdam edilir.
ç) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, aynı adreste birden fazla faaliyet göstermesi durumunda, tüm faaliyetlerde kullanılan alet ve ekipmanın toplam motor gücü otuz beygir gücünün üzerinde veya çalıştırdığı toplam personel sayısı on kişiden fazla ise çalıştırılması zorunlu olan personeli istihdam eder.
d) Çalıştırılması zorunlu olan personelin herhangi bir sebeple işten çıkarılması veya çıkması durumunda, gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci bu durumu ve yeni personel ile ilgili bilgi ve belgeleri Bakanlığa vermek zorundadır.
e) İşletmeci, işletmenin faaliyette bulunduğu çalışma gün ve saatlerine göre zorunlu personel istihdam etmek zorundadır. İşletmede çalışan zorunlu personel, işletmenin faaliyette bulunduğu çalışma gün ve saatleri içerisinde başka bir işletmede çalışamaz.
Kayıt işlemleri
Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeler, 17/12/2011 tarihli ve 28145 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Gıda İşletmelerinin Kayıt ve Onay İşlemlerine Dair Yönetmeliğe uygun olarak kayıt işlemlerini tamamlamak zorundadır.
(2) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işyerleri, işletme kayıt belgesi beyannamesi ile birlikte yetkili mercie başvururlar.
(3) Yetkili merci, dosyayı başvuru tarihinden itibaren on beş iş günü içerisinde inceler. Dosyadaki bilgi ve belgelerin eksiksiz ve doğru hazırlanmış olması durumunda, yetkili merci tarafından faaliyet konuları belirtilerek düzenlenir.
(4) Bilgi ve belgelerin eksik veya yanlış hazırlanmış olması durumunda, eksiklik veya yanlışlık belirtilerek dosya, resmi yazı ile başvuru sahibine iade edilir.
(5) İşletme kayıt belgesi; üzerinde yazılı ticaret unvanı, gerçek ve tüzel kişi, işletme adresi ve faaliyet konusu için geçerlidir. Bu bilgilerden herhangi birinin değişmesi durumunda kayıt belgesi geçerliliğini kaybeder. Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletme, değişiklik durumlarında ilgili bilgi ve belgeler ile işletme kayıt belgesinin aslını bir dilekçeye ekleyerek en geç üç ay içerisinde yetkili mercie yazılı başvuruda bulunur. Yetkili merci tarafından ilgili değişiklik yapılarak işletme kayıt belgesi yeniden düzenlenir.
(6) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeler, faaliyetlerinin tamamını veya bir kısmını durdurmaları durumunda, bu durumu üç ay içerisinde yetkili mercie bildirmek ve yetkili merciin işletmeyle ilgili güncel bilgilere sahip olmasını sağlamak zorundadır.
(7) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci;
a) İşletme kayıt belgesinin kaybolması halinde ülke genelinde veya yerel yayım yapan gazetelerden birine kayıp ilanı vermek suretiyle belgenin geçersizliğinin ilan edildiği gazetenin aslını,
b) İşletme kayıt belgesinin okunamayacak şekilde tahrip olması hâlinde ise tahrip olmuş belgenin aslını,
dilekçeye ekleyerek yetkili mercie başvurur. Yetkili merci, uygun bulması halinde işletme kayıt belgesini yeniden düzenler.

İyi Üretim Uygulamasına Uygunluk, Kalite Güvence Sistemi,
Kalite Kontrol Sistemi, Dokümantasyon
Kalite güvence sistemi
(1) İşletmeci etkin ve kayıtları tutulan bir kalite güvence sistemi kurar, yürütür ve bu sistemin sürdürülebilirliğini sağlar. Bu sistemde son ürünün, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuata uygunluğunu sağlamak için gerekli tesis ve ekipmanın kurulumu ve yerleşim düzeni ile personelin bilgi ve beceri açısından yeterliliği dikkate alınır. Bu sistem, işletme büyüklüğü de göz önünde bulundurularak işletmeye aşırı yük getirmeyecek şekilde uygulanır.
(2) Başlangıç maddeleri, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuata uygun olarak seçilir.
(3) Bunların yanında yapılacak diğer faaliyetler önceden belirlenmiş talimatlar ve prosedürlere göre yürütülür.
Kalite kontrol sistemi
(1) İşletmeci etkin bir kalite kontrol sistemi kurar ve yürütür.
(2) Kalite kontrol sistemi, iyi üretim uygulamasının başarılı bir şekilde yürütüldüğünün izlenmesini içerir ve herhangi bir olumsuzluk durumunda düzeltici faaliyetleri tanımlar. Söz konusu düzeltici faaliyetler gecikme olmaksızın uygulanır ve buna ilişkin kayıtlar resmi kontrollerde Bakanlığa sunulmak üzere hazır bulundurulur.
Dokümantasyon
(1) İşletmeci, son ürünün uygunluğu ve güvenilirliği ile ilgili olarak, üretim işlemleri ve formülasyonunu, teknik özelliklerini ve kalite kontrol sisteminin sonuçlarını da içeren yazılı veya elektronik formattaki uygun kayıt sistemini kurar ve yürütür, Bakanlığın talep etmesi halinde bu kayıtları beyan eder.

arı mamul veya bulk ürün spesifikasyonları mevcut olmalıdır. Bu spesifikasyonlar, uygun olduğu kadarıyla, başlangıç maddesi ve bitmiş ürün spesifikasyonlarına benzerlik göstermelidir.

Bitmiş Ürün Spesifikasyonları
4.Bitmiş ürün spesifikasyonları şu hususları içermelidir:
4.1.Ürünün kabul edilmiş ismi ve mümkün olan durumlarda referans kodu.
4.2.Ürün formülü veya ilgili referansı.
4.3.Farmasötik şekil ve ambalaj ayrıntılarının tanımı.
4.4.Örnekleme ve test etmeye ilişkin talimatlar veya prosedürlere referanslar.
4.5.Kabul limitleriyle beraber, kalitatif ve kantitatif gereklilikler.
4.6.Saklama koşulları ve uygulanabilir durumlarda özel önlemler
4.7.Raf ömrü
İmalat Formülü ve Proses Talimatları
Üretilecek her ürün ve seri büyüklüğü için yetkili kişilerce onaylanmış imalat formülü ve proses talimatları bulunmalıdır. Bunlar çoğu zaman tek bir dokümanda birleştirilmiştir.
İmalat formülü şu hususları içermelidir:
a)Ürün ismi ve spesifikasyonları ile ilişkili ürün referans kod numarası.
b)Ürünün farmasötik şeklinin, dozunun ve seri büyüklüğünün tarifi.
c)Kullanılacak tüm başlangıç maddelerinin listesi, her birinin miktarlarını ve kabul edilmiş isimleriyle birlikte ve madde için tahsis edilmiş referans numarasını da gösterir şekilde bulunmalıdır; proses sırasında yok olabilecek herhangi bir maddenin de listede belirtilmesi gerekir.
d)Kabul limitleriyle birlikte, beklenen son verim ve uygulanabilir hallerde mevcutsa ilgili ara ürünlerin verimleri belirtilmelidir.
5.3.Proses talimatları şu hususları içermelidir:
a)Proses yeri ve kullanılacak ana ekipmana ilişkin açıklama
b)Kritik ekipmanın hazırlanmasına (temizleme, montaj, kalibrasyon, sterilizasyon v.b) ilişkin metot ve metotlara referanslar.
c)İşlem basamaklarına ait ayrıntılı talimatlar (materyaller üzerinde yapılan kontroller, ön işlemler, materyallerin karıştırma sırası, karıştırma zamanı, sıcaklık v.b).
d)Limitleriyle beraber inproses kontrollere ait talimatlar.
e)Gerektiği takdirde, ürünün bulk halinde depolama koşulları (kaplar, etiketleme ve uygulanabildiği hallerde özel saklama koşulları).
f)Dikkat edilmesi gereken özel önlemler.

Ambalaj Talimatları
6.Her bir ürünün ambalaj büyüklüğü ve tipine ilişkin, yetkili kişilerce onaylanmış ambalajlama talimatları mevcut olmalıdır. Bu açıklamalar normalde, aşağıdaki hususları veya bu hususlara ilişkin referansları içermelidir:
6.1.Ürün ismi.
6.2.Farmasötik şekli ve uygulanabilir hallerde dozu.
6.3.Son kap içindeki ürünün adedi, ağırlık veya hacim birimi olarak belirtilen ambalaj büyüklüğü
6.4.Standart seri büyüklüğüne göre gerekli olan tüm ambalaj malzemelerinin, miktarları, büyüklükleri, tipleri ve her bir ambalajlama malzemesinin spesifikasyonu veya referans kodu ile beraber tam listesi.
6.5.Uygun olduğu takdirde, ilgili basılı ambalaj malzemelerine ait örnek veya kopyası ve seri numarası ve son kullanma tarihinin nereye basılacağını gösteren örnekler.
6.6.İşlem başlamadan önce ambalaj hattının kullanıma serbest bırakılması için alanın ve ekipmanların dikkatli teftişini de içeren özel önlemler.
6.7.Her türlü, belirgin alt işlemi ve kullanılan ekipmanı da kapsayan ambalajlama işlemlerinin tarifi.
6.8.Kabul limitleri ve örneklemeye ilişkin talimatları da kapsayan inproses kontrollerin detayları.

Seri Proses Kayıtları
7.Üretilen her bir seri için "seri proses kaydı" tutulmalıdır. Bu kayıtlar, onaylanmış bulunan üretim formülü ve proses talimatlarının ilgili bölümlerine dayandırılmalıdır. Bu tür kayıtların tutulma metodu herhangi bir yazım hatasının meydana gelmesini önleyecek şekilde hazırlanmalıdır. Kayıtlar üretilmekte olan seri numarasını taşımalıdır.
Herhangi bir proses başlamadan önce, cihaz ve işlem yerinin bir önceki üründen temizlendiğine, planlanan işlem için gerekli olmayan doküman veya materyallerden arındırıldığına ve ekipmanın temiz ve kullanıma uygun olduğuna dair kontrol kayıtları mevcut olmalıdır.
7.1.Proses sırasında, aşağıda yer alan bilgiler, her bir basamak gerçekleştirilirken kaydedilmeli ve işlemin bitimini takiben kayıtlar, imalat işleminden sorumlu kişi ile mutabakata varılarak imzalanmalı ve tarih atılmalıdır:
a)Ürünün ismi,
b)Ara basamaklara başlama tarihi ve zamanı ile üretiminin bitiş tarihi ve zamanı,
c)Üretimin her bir safhasından sorumlu kişinin ismi,
d)Üretimin değişik basamaklarında, operatörlerin ve uygun olduğu takdirde işlemi kontrol eden
e)kişinin parafı (örneğin tartım sırasında),
f)Tartılan gerçek ağırlıkları ile beraber, her bir başlangıç maddesinin seri numarası ve/veya
g)Analitik kontrol numarası (geri kazanılmış veya yeniden işleme alınarak ilave edilmiş maddelerin seri numaraları ve miktarları da buna dahildir),
h)Her türlü ilgili işlem basamağı veya olay ve kullanılan ana ekipman,
ı)İnproses kontrol kayıtları, bu işlemleri yapan kişilerin parafları ve bulunan sonuçlar,İmalatın değişik ve uygun kademelerinde elde edilen ürün verimi,İmalat formülü ve proses talimatlarından herhangi bir sapma durumunda, bu durumu yürürlüğe koyanın imzası ve karşılaşılan özel problemlerin detaylarını içeren notlar.
Seri Ambalajlama Kayıtları
8.İşlem gören her seri veya seri parçası için bir seri ambalaj kaydı tutulmalıdır. Bu kayıt ambalajlama talimatlarının ilgili bölümlerine dayalı olmalı ve bu tür kayıtların tutulmasına ilişkin metotlar, yazım hatalarına neden olmayacak şekilde tasarımlanmalıdır. Kayıtlar, ambalajlanacak bulk ürünün seri numarasını, miktarını, elde edilmesi planlanan bitmiş ürünün seri numarasını ve planlanan miktarını ihtiva etmelidir. Ambalajlama işlemine başlamadan önce, cihaz ve işlem yerinin, bir önceki ürünlerden temizlendiğine, planlanan ambalaj işlemi için gerekli olmayan doküman ve materyallerden arındırıldığına ve ekipmanın temiz ve kullanıma uygun olduğuna dair kontrol kayıtları mevcut olmalıdır.
8.1.Proses sırasında aşağıda yer alan bilgiler, her bir basamak gerçekleştirilirken kaydedilmeli ve işlemi takiben kayıtlar, ambalajlama işleminden sorumlu kişi ile mutabakata varılarak, imzalanmalı ve tarih atılmalıdır.
a)Ürün adı.
b)Ambalajlama işlemlerinin tarihleri ve zamanları.
c)Ambalajlama işlemini yürütün sorumlunun ismi.
d)Değişik basamaklarda çalışan operatörlerin parafları
e)İnproses kontrollerin sonuçları dahil olmak üzere, ambalajlama talimatlarına uyulup uyulmadığının kontrolüne ilişkin kayıtlar.
f)Kullanılan ekipman ve ambalajlama hattının referansları da dahil olmak üzere, ambalajlama işlemlerinin detayları.
g)Mümkün olan her durumda seri numarası, son kullanma tarihi ve ilave tüm baskıları da kapsamakta olan basılı ambalaj malzemesi örnekleri.
h)İmalat formülü ve proses talimatından herhangi bir sapma söz konusu ise, yetkili imzalarla izin verilmesi koşuluyla, herhangi bir özel problem veya beklenmedik olayların notları (detayları ile birlikte).
ı)Uygun bir mutabakat işlemi yapılabilmesi için ambalaj bölümüne verilen, kullanılan, imha edilen ve depoya iadesi yapılan tüm basılı ambalaj malzemelerinin miktarları ve referans numaraları veya tanımları ile elde edilen ürün miktarları.

Yöntemler ve Kayıtlar
Teslim Alma
9.Teslimatı yapılan her başlangıç maddesi, primer ve basılı ambalaj malzemesinin kabulüne ilişkin yazılı prosedürler ve kayıtlar bulunmalıdır.
9.1.Kabul kayıtları şu hususları içermelidir:
a)Teslim fişi ve kapların üzerinde materyalin adı yazılı olmalıdır.
b)Eğer "a" şıkkından farklıysa materyalin fabrika içi adı ve/veya kodu.
c)Kabul tarihi.
d)Satıcı ve eğer mümkünse üreticinin adı.
e)Üreticinin seri veya referans numarası
f)Toplam miktar ve teslim alınan kapların sayısı
g)Kabulden sonra verilen seri numarası
ı)İlgili yorumlar (kaplama durumu gibi)
10.Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemeleri ye diğer materyallerin fabrika içerisinde etiketlenmesi,
karantinası ve depolanmasına ilişkin uygun yazılı yöntemler mevcut olmalıdır.
Örnekleme
10.Örnekleme yetkisi verilmiş olan kişiler, kullanılan ekipman ve metotlar, örnek miktarları ve materyalin bulaşmasını ve kalitesinin bozulmasını önlemeye yönelik tedbirlerin yer aldığı yazılı örnekleme talimatları mevcut olmalıdır (Bakınız Bölüm 6, Madde 13).
Test Etme
11.İmalatın değişik safhalarında materyaller ve ürünlerin üzerinde yapılan testlerin metotlarının ve kullanılan ekipmanlar ile ilgili bilginin yer aldığı yazılı talimatlar mevcut olmalıdır. Yapılan testler kayıt edilmelidir (Bakınız Bölüm 6, Madde 17).
Diğer Hususlar
12.Maddelerin, materyallerin ve ürünlerin kabul veya reddedilmelerine ve özellikle bitmiş ürünlerin bu amaçla yetkili kılınmış bir kişi tarafından serbest bırakılmalarına ilişkin yazılı talimatlar mevcut olmalıdır. Gerektiği takdirde, herhangi bir serinin geri çekilmesini kolaylaştırmak amacıyla, her bir ürünün dağıtımına ilişkin kayıtlar saklanmalıdır (Bakınız Bölüm 8).
12.1.Uygulanabilir durumlarda, aşağıda sıralanan hususlarda yazılı prosedürler ve bunlar uyarınca yapılan işlemler veya ulaşılmış sonuçları gösteren kayıtlar mevcut olmalıdır.
a)Validasyon
b)Ekipmanların montajı ve kalibrasyonu
c)Bakım, temizlik ve sanitize etme
d)Eğitim de dahil olmak üzere personel konuları, giyim ve hijyen
e)Çevre izleme
f)Haşere kontrolü
g)Şikayetler
h)Geri çekme
ı)İade
13.İmalat ve test cihazlarının ana parçaları için anlaşılır çalıştırma talimatları mevcut olmalıdır.
14.Kritik veya ana ekipmanlar için validasyon, kalibrasyon, bakım, temizlik ve onarım işlemlerinin yapıldığı tarihleri ve bu işlemleri gerçekleştiren personelin adlarını içeren kütük defterleri bulunmalıdır
15.Kütük defterlerinde ayrıca, tarih sırasıyla ana veya kritik ekipmanın kullanıma nedeni ve ürünlerin işlem gördüğü alanlar hakkında da bilgi bulunmalıdır.


BÖLÜM 5
ÜRETİM
Prensip: Üretim işlemleri açıkça belirlenmiş prosedürleri izlemelidir. Gereken kalitede ürün elde edebilmek ve ilgili imalat ve ruhsatlandırma bilgilerine göre ürün üretebilmek için, bu işlemlerin İyi İmalat Uygulamaları prensiplerine uygunluk göstermesi zorunludur.

Genel Hususlar
1.Üretim, ehliyetli personel tarafından gerçekleştirilmeli ve nezaret edilmelidir.
2.Teslim alma, karantina, örnekleme, depolama, etiketleme, tartım/hazırlama, işleme, ambalajlama ve piyasaya dağıtım gibi tüm materyal ve ürün işlemleri, yazılı prosedürler ve talimatlara göre yapılmalı ve gerekli olduğu takdirde kaydedilmelidir.
3.Fabrikaya giren tüm materyaller, gönderilen malın siparişe uygun olup olmadığı yönünden kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu durumlarda kaplar temizlenmelidir ve öngörülen verileri içeren bir etiket ile etiketlenmelidir.
4.Hasar görmüş kaplar ve materyalin kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek diğer problemler araştırılmalı, kaydedilmeli ve kalite kontrol bölümüne bildirilmelidir.
5.Gelen materyaller ve bitmiş ürünler, teslim almayı ve prosesi takiben, kullanım veya dağıtım için serbest bırakılana kadar fiziksel veya idari olarak karantinaya alınmalıdır.
6.Dışarıdan satın alınan ara ürün ve bulk ürünler de, teslim almada başlangıç maddeleri gibi aynı şekilde işlem görmelidir.
7.Tüm materyaller ve ürünler, üretici tarafından belirlenmiş uygun koşullarda ve serilerin ayırımına ve stok dönüşümüne imkan verecek ve muntazam şekilde depolanmalıdır.
8.Kabul edilebilir limitlerin dışında hiç bir uyuşmazlık olmadığından emin olunması için gerektiğinde, verimlerin kontrolü ve miktarların mutabakatı işlemleri yürütülmelidir.
9.Karışma ve çapraz bulaşma riskinin hiç olmadığı haller dışında, değişik ürünlerin operasyonları aynı odada, aynı zamanda veya birbirini takip eden zamanda yürütülmemelidir.
10.Prosesin her sahasında, ürünler ve materyaller mikrobiyal ve diğer türden bulaşmalardan korunmalıdır.
11.Katı materyal ve ürünlerle çalışırken toz oluşumunu veya yayılmasını önleyecek özel önlemler alınmalıdır. Bu durum, özellikle yüksek aktiviteye sahip veya hassasiyet yaratan maddelerin kullanılmasında geçerlidir.
12.Tüm proses süresince bütün materyaller, bulk kapları, belli başlı ekipmanlar ve uygun hallerde kullanılan odalar, işlem gören ürün veya materyalin adını, dozaj şeklini ve seri numarasını içeren etiketler ile etiketlenmelidir. Mümkün olduğu takdirde bu etiketleme üretim basamağını da göstermelidir.
13.Kaplara, ekipmana ve tesislere tatbik edilen etiketler, anlaşılır, anlamlı ve firmanın kabul ettiği şekilde olmalıdır. Buna ek olarak, içinde bulunulan durumu (karantina, kabul, red, temiz) gösteren kelimelerin yanısıra renklerle de belirtmek çoğu zaman yararlıdır.
14.Ürünlerin bir alandan bir başka alana sevk edilmesi için kullanılan boru hatları ve ekipmanın diğer parçalarının bağlantısının doğru şekilde yapıldığı kontrol edilmelidir.
15.Talimat ve prosedürlerden sapma mümkün olduğunca önlenmelidir. Eğer bir sapma meydana gelirse, bu durum ehliyetli bir kişi tarafından ve uygun olduğu hallerde kalite kontrol departmanının da iştiraki ile yazılı olarak onaylanmalıdır.
16.Üretim tesislerine giriş, yetkili kişiler ile sınırlandırılmalıdır.
17.Farmasötik olmayan ürünlerin, farmasötik ürünlerin üretimi için ayrılan alanlarda ve ekipmanlarla üretilmesi önlenmelidir.
Üretim Sırasında Çapraz Bulaşmanın Önlenmesi
18.Başlangıç maddesi veya ürünün bir başka madde veya ürün ile bulaşması önlenmelidir. Kaza sonucu bu çapraz bulaşma riski, kontrol edilmeyen tozlardan, gazlardan, buharlardan, spreylerden veya prosesteki maddeler veya ürünlerdeki organizmalardan, cihazlar üzerindeki artıklardan ve çalışanların giysilerinden ileri gelir. Bu riskin önemi, bulaşıcının tipine ve bulaşmış olan ürüne göre değişir. En tehlikeli bulaşıcılar arasında yüksek derecede hassasiyet yaratan maddeler, canlı organizma içeren biyolojik preparatlar, bazı hormonlar, sitotoksikler ve yüksek aktiviteye sahip maddeler yer almaktadır. Enjeksiyon yoluyla verilen ilaçlar, yüksek dozlarda ve/veya uzun sürelerle uygulanan ilaçlar, bulaşmanın en önemli olduğu ürünlerdir.
19.Çapraz bulaşma, uygun teknik ve organizasyon tedbirleri ile önlenmelidir.
Örneğin :
19.1.Ayrılmış alanlarda üretim (penisilinler, canlı aşılar, canlı bakteri preparatları ve bazı diğer biyolojik ürünler için gereklidir) veya peşinden uygun temizlemenin izlendiği kampanya (zaman ayırımı ile) üretim.
19.2.Uygun hava kilidi ve havanın dışa atılması sağlanarak
19.3.İşlem görmemiş veya yeterli işlem görmemiş havanın tekrar dolaşımı (resirküle edilmesi) veya tekrar girmesinin sebep olduğu bulaşma riskini en aza indirerek.
19.4.Koruyucu giysileri, özel çapraz bulaşma riski olan ürünlerin işlem gördüğü alanların içinde bulundurarak
19.5.Ekipmanın yetersiz temizliği yaygın bir çapraz bulaşma kaynağı olduğundan, etkinliği bilinen temizlik ve bulaşmayı yok etme (dekontaminasyon) usulleri kullanılarak.
19.6.Üretimde "kapalı sistemler" kullanılarak.
19.7.Kalıntı (bakiye bulaşma) testi yapılarak ve ekipmanlarda temizlik durumunu belirten etiket kullanılarak.
20.Çapraz bulaşmayı engellemek amacıyla, alınan önlemler ve bunların etkinliği hazırlanmış prosedürlere göre periyodik olarak kontrol edilmelidir.
Validasyon
21.Validasyon çalışmaları İyi İmalat Uygulamaları'nı desteklemeli ve belirlenmiş prosedürlere göre yürütülmelidir. Sonuçlar ve varılan kararlar kaydedilmelidir.
22.Yeni bir imalat formülü veya işlem metodu adapte edildiği zaman, bunun rutin prosesler için uygunluğunun gösterilmesi için gerekli adımlar atılmalıdır. Tanımlanmış proses, belirlenmiş materyaller ve ekipman kullanılarak gereken kalitede ürünün sürekli olarak üretilebileceği gösterilmelidir.
23.Ekipman ve materyallerin değiştirilmesi de dahil olmak üzere, ürünün kalitesini ve/veya imalatın tekrarlanabilirliğini etkileyebilecek belirgin üretim proses değişiklikleri valide edilmelidir.
24.Prosesler ve yöntemler, hedeflenen sonuçlara ulaşmada yeterli kaldıklarından emin olunması için periyodik kritik yeniden validasyona tabi olmalıdır.
Başlangıç Maddeleri
25.Başlangıç maddelerinin satın alınması, satıcılar hakkında özel ve geniş bilgiye sahip personel gerektiren önemli bir işlemdir.
26.Başlangıç maddeleri, yalnızca ilgili spesifikasyonda adı geçen onaylanmış satıcılardan ve mümkün olan yerde doğrudan üreticisinden satın alınmalıdır. İmalatçı tarafından hazırlanan başlangıç maddeleri spesifikasyonlarının satıcılarla tartışılması tavsiye edilir. İmalatçı ile satıcının, konu olan başlangıç maddesinin üretiminin tüm yönleri ve analizleri (taşınma, etiketleme, ambalajlama, şikayetler ve reddetme prosedürleri de dahil) hakkında da tartışmaları yararlı olur.
27.Her teslimatta, kapların ambalaj bütünlüğü ve ambalajın kapanma durumu (mühürü) ile, teslimat fişiyle satıcının etiketi arasındaki uyum kontrol edilmelidir.
28.Eğer bir teslimat, birden çok seriden oluşuyorsa, her seri için ayrı örnek alınmalı, ayrı ayrı test edilmeli ve ayrı ayrı serbest bırakma onayı verilmelidir.
29.Depolardaki başlangıç maddeleri uygun bir şekilde etiketlenmeli (Bölüm 5 Madde13), etiketler en az aşağıdaki bilgileri taşımalıdır:
29.1.Ürünün kabul edilen ismi ve uygulanabilir hallerde ürün dahili referans kodu.
29.2.Teslim almada verilen bir seri numarası.
29.3.Uygulanabilir hallerde ürünün durumu (Örneğin; karantina, analiz, serbest bırakıldı, red).
29.4.Uygulanabilir hallerde, son kullanma veya yeniden test edilmesi gereken tarih.
29.5.Tamamen bilgisayar ile donanmış bir depolama sistemi kullanıldığında, yukarıda sayılan bilgilerin hepsinin, etiket üzerinde okunur şekilde yer alması gerekmeyebilir.
30.Başlangıç maddelerine ait her kabın içeriğinin tanımlanmasını emniyet altına alacak uygun prosedürler ve önlemler bulunmalıdır. Serisinden örnek alınan bulk kaplar belirlenmelidir (Bakınız Bölüm 6).
31.Yalnızca kalite kontrol bölümü tarafından onaylanan ve raf ömrünü doldurmamış başlangıç maddeleri kullanılmalıdır.
32.Başlangıç maddelerinin yalnızca bu amaçla yetkilendirilmiş kişilerce yazılı prosedürlere göre dağıtılması sağlanarak, doğru maddelerin, hassas olarak tartılarak veya ölçülerek, temiz ve doğru olarak etiketlenmiş kaplara alınması sağlanmalıdır.
33.Tartım yapılan her materyalin ağırlığı veya hacmi, bağımsız olarak kontrol edilmeli ve kontrol değeri kaydedilmelidir.
34.Her seri için verilen materyaller bir arada tutulmalı ve aynı şekilde, belirgin olarak böylece etiketlenmelidir.
Proses İşlemleri: Ara Ürün ve Bulk Ürünler
35.Herhangi bir proses başlamadan önce, çalışma alanının ve ekipmanlarının temiz ve halihazırdaki işlem için gerekli olmayan herhangi bir başlangıç maddesi, ürün, ürün artığı veya yürürlükteki işlemde gerekli olmayan dokümanlardan arındırılmış olduğundan emin olunmasına sağlayacak önlemler alınmalıdır.
36.Ara ürünler ve bulk ürünler uygun koşullar altında saklanmalıdır.
37.Kritik prosesler valide edilmelidir (bu bölümdeki 'VALİDASYON" kısmına bakınız).
38.Gerekli inproses kontroller ve çevre kontrolleri yapılmalı ve sonuçları kaydedilmelidir.
39.Beklenen verimden her belirgin sapma kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
Ambalaj Malzemeleri
40.Primer ambalaj ve basılı ambalaj malzemelerinin satın alınması, işlem görmesi ve kontrolünde, başlangıç maddelerine gösterilen dikkat gösterilmelidir.
41.Basılı malzemelere özel bir dikkat gösterilmelidir. Bu tür malzemeler, yetkili olmayan kişilerce girilemeyen yerlerde ve uygun güvenlik koşulları altında saklanmalıdır. Kesilmiş etiketler ve diğer dağınık basılı malzeme, karışımları önlemek amacıyla ayrı ve kapalı kaplarda saklanmalı ve taşınmalıdır.
42.Ambalaj malzemesi, kullanım için onaylanmış ve yazılı prosedürlere uygun olarak, yalnızca yetkili kişiler tarafından verilmelidir.
43.Her primer veya basılı ambalaj malzemesi serisine bir özel referans numarası veya tanımlama işareti verilmelidir.
44.Günü geçmiş veya artık kullanılmayan primer veya basılı ambalaj malzemesi imha edilmeli ve imha işlemi kaydedilmelidir.

Ambalajlama İşlemleri
45.Ambalajlama işlemleri için bir program hazırlarken, çapraz bulaşma, karışma veya yerine kullanma risklerini en aza indirmeye özel bir dikkat gösterilmelidir. Eğer arada fiziksel bir ayırım yoksa, farklı ürünler birbirlerine yakın alanlarda ambalajlanmamalıdır.
46.Ambalajlama işlemleri başlamadan önce, ambalajlama hattının, bakım cihazlarının ve diğer ekipmanın temiz ve daha önce kullanılan ürün, materyal ve dokümanlardan arındırılmış olduğunu (eğer bu ürün, materyal ve dokümanlar müteakiben kullanılmayacaksa) kesin olarak belirleyecek yöntemler takip edilmelidir. Hattın arındırılması uygun bir kontrol listesine göre yapılmalıdır.
47.İşlem gören ürünün ismi ve seri numarası her bir ambalajlama istasyonunda veya hattında gösterilmelidir.
48.Kullanılacak tüm ürünler ve ambalaj malzemeleri, ambalajlama bölümüne teslim edilirken, miktarına, tanımlanmasına ve ambalajlama talimatlarına uygunluğu kontrol edilmelidir.
49.Dolum öncesinde, dolum yapılacak kaplar temiz olmalıdır. Cam parçaları ve metal partikülleri gibi bulaştırıcıların varlığının önlenmesine ve ortamdan uzaklaştırılmasına dikkat gösterilmelidir.
50.Normalde, dolum ve kapatmanın (sıvamanın) hemen arkasından mümkün olduğunca çabuk etiketleme yapılmalıdır. Eğer böyle bir durum söz konusu değilse, bu takdirde, karışıklıkları ve yanlış etiketlemenin meydana gelmemesini emniyete alan uygun prosedürler uygulanmalıdır.
51.Ambalajlama işlemi sırasında veya ambalajlamadan ayrı olarak yapılan kontrol no ve son kullanma tarihi gibi bilgilerin basım işlemlerinin doğru bir şekilde yapılıp, yapılmadığı kontrol edilmeli ve kaydedilmelidir. Elle yapılan baskılara özellikle dikkat edilmeli ve muntazam aralıklarla tekrar kontrol edilmelidir.
52.Hazır kesilmiş etiket kullanırken ve basım işlemini ambalajlama hattının dışında yaparken özel dikkat sarf edilmelidir. Rulo ile beslenen etiketler, karışmaların engellenmesine yardımcı olduğundan, hazır kesilmiş etiketlere tercih edilir.
53.Elektronik kod okuyucular, etiket sayıcılar ve benzeri cihazların doğru çalıştığından emin olunması için kontroller yapılmalıdır.
54.Baskı veya kabartma ile ambalaj malzemeleri üzerine basılan bilgiler, bazı, silinme veya solmaya karşı dayanıklı olmalıdır.
55.Ambalajlama sırasında, üründe yapılacak hat-üzeri kontroller en az şu hususları içermelidir:
55.1.Ambalajın genel görünüşü.
55.2.Ambalajın bütünlüğü (eksik komponent bulunmadığı).
55.3.Doğru ürünün ve ambalaj malzemelerinin kullanılıp kullanılmadığı
55.4.Ambalaj üzerine yapılan basımın doğru olup olmadığı
55.5.Ambalajlama hattındaki izleyiciler doğru fonksiyon yapıp yapmadıkları
55.6.Ambalajlama hattından alınan örnekler iade edilmemelidir.
56.Olağan dışı bir durum ile karşılaşan ürünler, ancak özel inceleme, araştırma ve yetkili kişilerin onayı sonrasında ambalajlamaya geri gönderilmelidir. Bu işleme ilişkin detaylı kayıt tutulmalıdır.
57.Mutabakat hesabında herhangi bir bariz ve beklenmeyen uyumsuzluk gözlenirse; bulk ürünün, baskılı ambalaj malzemelerinin miktarları ve üretilen mamul malın adedi araştırılmalı ve serbest bırakmadan önce tatminkar olarak hesabı yapılmalıdır.
58.Bir ambalajlama işlemi sona erdikten sonra, seri numarası basılmış ancak kullanılmamış ambalaj
malzemesi imha edilmeli ve imha işlemi kaydedilmelidir. Eğer seri numarası basılmamış ambalaj
malzemesi depoya iade ediliyorsa, bu amaçla yazılı bir prosedür izlenmelidir.

Bitmiş Ürünler
59.Bitmiş ürünler, serbest bırakılıncaya kadar imalatçı tarafından belirlenen koşullarda karantinada tutulmalıdır.
60.Bitmiş ürünün satışı için serbest bırakılmasında gereken değerlendirme ve dokümantasyon 6. bölümde açıklanmıştır (Kalite Kontrol).
61.Serbest bırakmadan sonra, bitmiş ürünler, üreticinin belirlediği koşullar altında kullanılabilir stok olarak saklanmalıdır.
Reddedilen, Geri Kazanılan ve İade Materyaller
62.Reddedilen materyal ve ürünler, reddedildiği açıkça belli olacak şekilde işaretlenmeli ve giriş-çıkışı sınırlandırılmış ayrı bölmelerde saklanmalıdır. Bunlar ya satıcıya geri gönderilmeli, ya da uygun olduğu takdirde yeniden işlenmeli veya imha edilmelidir. Her ne işlem yapılırsa yapılsın, yapılan işlem yetkili kişiler tarafından onaylanmalı ve kaydedilmelidir.
63.Reddedilen ürünlerin yeniden işlenmesi istisnai olmalıdır. Bu işleme izin verilebilmesi, ancak bitmiş ürünün kalitesi etkilenmeyecekse, spesifikasyonlara uyulacaksa veya bu işlemle ilgili risklerin değerlendirilmesinden sonra onaylanmış belirli bir prosedüre göre gerçekleştirecekse mümkündür. Yeniden işleme durumu kayıtlara geçirilmelidir.
64.Öngörülen kalitedeki eski seri veya seri kısımlarının aynı ürünün başka bir serisine üretimin belirli bir basamağında katılarak geri kazanılması için daha önceden onay verilmiş olmalıdır. Bu geri kazanım işlemi, söz konusu riskler (raf ömrü üzerine etkisi de dahil olmak üzere) göz önüne alınarak, belirli bir prosedüre göre yapılmalıdır. Geri kazanım işlemi kayıtlara geçirilmelidir.
65.Yeniden işlem görmüş veya içerisinde geri kazanılmış ürün ilave edilmiş olan bir bitmiş ürünün ilave testlerden geçirilmesi gerekliliğini kalite kontrol bölümü değerlendirmelidir.
66.Piyasadan iade alınan ve üreticinin kontrolünden çıkmış ürünler, kalitelerinin tatminkar olduğu kesin olarak bilinmedikçe imha edilmelidir. Bu ürünler ancak kalite kontrol departmanı tarafından yazılı bir prosedüre göre dikkatli bir inceleme ve değerlendirmeden sonra yeniden satışa sunulabilir, yeniden etiketlenebilir veya müteakip seriye katılarak geri kazanılabilir. Bu değerlendirme sırasında, ürünün doğası, gereken özel saklama koşulları, durumu ve geçmişi ve üretime başlandığından beri geçen zaman dikkate alınmalıdır. Ürünün kalitesiyle ilgili bir şüphe doğduğunda, temel kimyasal işlemlerle etken maddelerin geri kazanılması mümkün olsa bile ürün yeniden üretime sokulabilir veya yeniden kullanılabilir olarak nitelendirilmemelidir. Gerçekleştirilen her işlem kaydedilmelidir.

BÖLÜM 6
KALİTE KONTROL
Prensip: Kalite Kontrol; örnekleme, spesifikasyonlar ve test etme, organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma (onay) prosedürleri ile ilgilidir. Böylece, gerekli ve ilgili testlerin yürütüldüğünden ve materyallerin kullanım için, ya da ürünlerin satış veya tedarik için bunların kalitelerinin tatminkar olduğu kararına varılmadan serbest bırakılmadığından emin olunmasını sağlar.
Kalite kontrol, laboratuar işlemleri ile sınırlı değildir ve ürün kalitesi ile ilgili her türlü kararın alınmasına katılmak zorundadır. Kalite kontrolün üretimden bağımsız olması, kalite kontrolün tatminkar düzeyde çalışabilmesi için temel esas olarak kabul edilmiştir (Bakınız Bölüm 1).
Genel Hususlar
1.Her imalat yerinde bir kalite kontrol bölümü bulunmalıdır. Bu bölüm diğer bölümlerden bağımsız olmalı ve denetimi altında bir veya birçok kontrol laboratuarları bulunan yeterli niteliklere ve deneyime sahip bir kişinin sorumluluğu altında bulunmalıdır. Tüm kalite kontrol düzenlemelerinin etkin ve güvenilir biçimde gerçekleştirilmesini sağlayacak uygun olanaklar mevcut olmalıdır.
2.Kalite kontrol sorumlusunun ana görevleri ikinci bölümde özetlenmiştir. Kalite kontrol bölümünün bir bütün olarak tüm kalite kontrol prosedürlerini belirlemek, valide etmek ve uygulamak, materyal ve ürünlerin referans numunelerini saklamak, ürün ve materyal kaplarının doğru etiketlenmesini güvenceye almak, ürünlerin stabilitesini takip etmek, ürünlerin kalitesine ilişkin şikayetlerin araştırılmasına katılmak v.b. gibi görevleri de mevcuttur. Tüm bu işlemler yazılı prosedürlere göre yapılmalı ve gerekli durumlarda kaydedilmelidir.
3.Bitmiş ürün değerlendirmeleri; üretim koşulları, inproses test sonuçları, imalat dokümanlarının (ambalajlama dahil) değerlendirilmesi, bitmiş ürün spesifikasyonları ile uyumluluk ve bitmiş ürün ambalajının incelenmesi de dahil olmak üzere tüm ilgili faktörleri kapsamalıdır.
4.Kalite kontrol personelinin, örnek almak ve uygun olduğu hallerde araştırmalar yapmak amacıyla üretim alanlarına girebilmeleri sağlanmalıdır.

İYİ KALİTE KONTROL LABORATUARI UYGULAMALARI
5.Kalite kontrol tesisleri ve ekipmanı, kalite kontrol alanları için 3.bölümde verilen genel ve özel gerekliliklere uygun olmalıdır.
6.Laboratuar tesisleri, personeli ve ekipmanı, üretim işlemlerinin doğası ve boyutu tarafından zorunlu kılınan görevlere uygun olmalıdır. 7. bölümde detayları açıklanan dış laboratuarların kullanımı, yani fason analiz, özel durumlar için kabul edilebilir, ancak bu durum kalite kontrol kayıtlarında belirtilmelidir.

Dokümantasyon
7.Laboratuar dokümantasyonu 4. bölümde verilen prensiplere uygun olmalıdır. Dokümantasyon önemli bir bölümü kalite kontrolle ilgili olup, aşağıdaki detaylar kalite kontrol bölümünde mevcut olmalıdır:
7.1.Spesifikasyonlar
7.2.Örnekleme yöntemleri
7.3.Test yöntemleri ve kayıtları (analitik çalışma formları ve/veya laboratuar not defterleri de dahil)
7.4.Analitik raporlar ve/veya sertifikalar
7.5.Gerektiği yerlerde, çevre izlemeye ait veriler
7.6.Uygulanabilen hallerde, test metotlarının validasyon kayıtları
7.7.Cihazların kalibrasyonu ve ekipmanların bakımına ilişkin prosedürler ve kayıtlar
8.Bir serinin kayıtlarına ilişkin her türlü kalite kontrol dokümanı, Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğinde de belirtildiği gibi en az beş yıl ve serinin son kullanım tarihinden sonra en az bir yıl süre ile muhafaza edilir.
9.Bazı veri türleri için (analitik test sonuçları, verimler, çevre kontrolleri ) kayıtların eğilim (trend) değerlendirmesi yapılabilecek şekilde saklanması önerilir.
10.Seri kayıtlarının bir kısmını oluşturan bilgiye ek olarak, laboratuar not defteri ve/veya kayıtları gibi orijinal veriler de saklanmalı ve istenildiğinde ulaşılabilmelidir.

Örnekleme
11.Örnek alma işlemi aşağıdaki hususları açıklayan, onaylanmış yazılı prosedürlere göre yapılmalıdır:
11.1.Örnekleme metodu.
11.2.Kullanılacak ekipman.
11.2.Alınacak örnek miktarı.
11.3.Örneğin öngörülen alt parçalara bölünmesine ilişkin talimatlar.
11.4.Kullanılacak örnek kabının tipi ve durumu
11.5.Örnek alınan kapların tanımlanması.
11.6.Özellikle steril veya sağlığa zararlı maddelerden örnek alınmasında, izlenmesi gereken özel hususlar.
11.7.Saklama koşulları.
11.8.Örnekleme ekipmanının temizlenmesine ve saklanmasına ilişkin talimatlar.
12.Alınan örnekler, alındıkları materyal veya ürün serisini temsil edebilmelidir. Ayrıca bir prosesin en kritik kısımlarını izlemek amacıyla (örneğin prosesin başında veya sonunda) başka örnekler de alınabilir.
13.Örnek kaplarının üzerinde; kabın içeriği, seri numarası, örneğin alındığı tarih ve örneklerin hangi kaplardan alındığını gösteren bir etiket bulunmalıdır.
14.Raf numuneler hakkında ilave bilgiler ve kılavuza 19. ek'te ulaşılabilir.

Test Etme
15.Analitik metotlar valide edilmelidir. Ruhsat dosyasında verilen tüm test işlemleri onaylanmış metotlara uygun olarak yapılmalıdır.
16.Alınan sonuçlar kaydedilmeli ve birbirleri arasında uyumlu olup olmadıkları kontrol edilmelidir. Her türlü hesaplama azami dikkatle incelenmelidir.
17.Yapılan testler kaydedilmelidir ve kayıtlar en az aşağıdaki hususları içermelidir:
17.1.Ürün veya materyalin ismi ve uygulanabilirse, dozaj formu,
11.2.Seri numarası ve uygulanabilir hallerde, üreticisi ve/veya tedarikçi ismi,
17.3.İlgili spesifikasyon ve test prosedürlerine ait referanslar,
17.4.Gözlemler ve hesaplamalar da dahil olmak üzere, test sonuçları ve herhangi bir analiz sertifikasına ait referans,
17.5.Test tarihi,
17.6.Testi yapan kişilerin parafları,
17.7.Uygun olduğu takdirde, testleri ve sonuçlarını değerlendiren kişilerin parafları,
17.8.Serbest bırakıldığına ve reddedildiğine (veya başka bir karara) ilişkin açık ifade ve sorumlu tayin edilen kişinin tarihli imzası.
18.Üretim personelinin üretim alanlarında gerçekleştirdikleri de dahil olmak üzere, tüm inproses kontroller, kalite kontrol tarafından onaylanmış metotlarla yapılmalı ve sonuçlar kaydedilmelidir.
19.Laboratuar reaktifleri, volumetrik cam malzeme, çözeltiler, referans standartları ve kültür ortamlarına özel bir dikkat gösterilmelidir. Bu materyaller yazılı prosedürlere göze hazırlanmalıdır.
20.Uzun süre kullanılmak üzere hazırlanan laboratuar reaktifleri, hazırlanma tarihi ve hazırlayan kişinin imzası ile etiketlenmelidir. Stabil olmayan reaktiflerin ve kültür ortamlarının son kullanma tarihi ve özel saklama koşulları etiket üzerinde belirtilmelidir. Bunlara ek olarak, volumetrik çözeltiler için, son standardizasyon tarihi ve geçerli son faktör de belirtilmelidir.
21.Gerekli hallerde, testlerde kullanılan maddelerin (reaktifler ve referans standartlar gibi) alındığı tarihler de kap üzerinde belirtilmelidir. Kullanma ve saklama talimatlarına uyulmalıdır. Belirli durumlarda, kullanım öncesi veya teslim alma sırasında tanımlama testi ve/veya reaktif maddeler üzerinde diğer testlerin yapılması gerekli olabilir.
22.Komponentlerin, materyallerin veya ürünlerin test edilmesi için kullanılan hayvanlar, uygulanabilir hallerde, kullanılmadan önce karantinaya alınmalıdır. Bu hayvanlar planlanan kullanıma uygun olacak şekilde muhafaza ve kontrol edilmelidir. Hayvanların kimlikleri belirlenmeli ve bunların kullanım geçmişlerini gösteren kayıtlar tutulmalıdır.
Devam Eden Stabilite Programı
23.Pazarlandıktan sonra tıbbi ürünün stabilitesi, pazar ambalajındaki formülasyon ile ilişkili olarak herhangi bir stabilite sorununun (ör. safsızlık seviyeleri ve çözünme profilinde değişiklikler) saptanmasını sağlayacak olan devam eden uygun bir program uyarınca izlenmelidir.
24.Devam eden stabilite programının amacı, ürünü raf ömrü boyunca izlemek ve ürünün etikette yer alan saklama koşullarında spesifikasyonlar dahilinde kaldığını ve kalması beklendiğini tayin etmektir.
25.Bu asıl olarak pazar ambalajındaki tıbbi ürüne uygulanabilir ancak bulk ürünün programa dahil edilmesi de göz önünde bulundurulmalıdır. Örneğin, bulk ürün ambalajlanmadan ve/veya üretim yerinden ambalaj sahasına nakliye edilmeden önce uzun bir süre saklanırsa, ambalajlı ürünün stabilitesi üzerindeki etki değerlendirilmeli ve ortam koşullarında çalışılmalıdır. Ayrıca, uzun süreler saklanan ve kullanılan ara mamüller de göz önüne alınmalıdır. Yeniden tertip edilen ürünler üzerinden gerçekleştirilen stabilite çalışmaları ürün geliştirilmesi sırasında gerçekleştirilir ve devam eden stabilite temelinde izlenmesi gerekli değildir. Bununla birlikte, ilgili olduğu durumlarda, yeniden tertip edilen ürünün stabilitesi de izlenebilir.
26.Devam eden stabilite programı, bölüm 4 kapsamındaki genel kuralları ve rapor olarak hazırlanan sonuçları takiben yazılı bir protokolde tarif edilmelidir. Devam eden stabilite programı için kullanılan ekipman (diğer ekipmanların arasında stabilite odaları) bölüm 3 ve ek 15 kapsamındaki genel kurallar uyarınca kalifiye edilmeli ve muhafaza edilmelidir.
27.Devam eden bir stabilite programı için protokol, raf ömrü sonuna kadar uzatılmalı ve aşağıdaki
parametreleri kapsamalıdır ancak bunlarla sınırlandırılmamalıdır:
27.1.Uygulanabilirse, etkinlik başına seri sayısı ve farklı seri boyutları
27.2.İlgili fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik ve biyolojik test metotları
27.3.Kabul kriterleri
27.4.Test metotlarına referans
27.5.Kap kapak sisteminin/sistemlerinin tarifi
27.6.Test aralıkları (zaman noktaları)
27.7.Saklama koşullarının tarifi (Ürün etiketi ile tutarlı olarak uzun süreli test için standardize ICH koşulları kullanılmalıdır)
27.8.Tıbbi ürüne özgü olan diğer uygulanabilir parametreler.
28.Devam eden stabilite programı için protokol, protokolde gerekçelendirildiği ve belgelendiği takdirde, ruhsat dosyasında başvurulan şekilde başlangıç uzun süreli stabilite çalışmasınınkinden farklı olabilir (örneğin, test sıklığı; veya ICH tavsiyelerine göre güncellendiğinde).
29.Seri sayısı ve test sıklığı, eğilim (trend) analizi sağlaması açısından yeterli miktarda veri sağlamalıdır. Aksi gerekçelendirilmedikçe, ilgili olduğu takdirde, etkinlik başına ve primer ambalaj türü başına üretilen ürünün her yıl en az bir serisi, stabilite programına dahil edilmelidir (söz konusu yıl boyunca üretim yapıldığı sürece). Devam eden stabilite izlemesinin hayvanlar üzerinde test gerektirdiği ve uygun, alternatif, valide edilmiş tekniklerin mevcut olmadığı durumlardaki ürünler için, test sıklığı risk-fayda yaklaşımını temel alabilir. Bloklama ve matrisleme tasarım ilkesi, protokolde bilimsel olarak gerekçelendirilirse uygulanabilir.
30.Bazı durumlarda, devam eden stabilite programına ilave seriler eklenmelidir. Örneğin, proseste veya ambalajda meydana gelen herhangi önemli bir değişiklik veya önemli bir sapmanın ardından, devam eden stabilite çalışması gerçekleştirilmelidir. Herhangi bir tekrar çalışma, tekrar işleme veya geri kazanım operasyonu da dahil edilmesi açısından göz önünde bulundurulmalıdır.
31.Devam eden stabilite çalışmalarının sonuçları ana personele ve özellikle mesul müdüre bildirilmelidir. Devam eden stabilite çalışmaları bulk veya bitmiş ürünün üretim yeri dışındaki bir sahada gerçekleştiriliyorsa, ilgili taraflar arasında yazılı bir anlaşma olmalıdır. Devam eden stabilite çalışmalarının sonuçları Bakanlıkça incelenmesi açısından üretim yerinde mevcut olarak bulunmalıdır.
32.Spesifikasyon dışı veya önemli atipik eğilimler (trendler) araştırılmalıdır. Herhangi bir teyit edilmiş spesikasyon dışı sonuç veya önemli bir negatif eğilim (trend) Bakanlığa raporlanmalıdır. Pazardaki seriler üzerine olası etki, İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzu'nun 8. bölümü ve de Bakanlık ile yapılan konsültasyon uyarınca değerlendirilmelidir.
33.Programa ilişkin herhangi bir ara sonuç dahil elde edilen bütün verilerin özeti yazılmalı ve muhafaza edilmelidir. Bu özet periyodik olarak gözden geçirilmelidir.

GIDA İLE TEMAS EDEN MADDE VE MALZEME ÜRETEN İŞLETMELERİN KAYIT İŞLEMLERİ İLE İYİ ÜRETİM UYGULAMALARINA DAİR YÖNETMELİK

Gıda ile temas eden madde ve malzemeler, bunların kombinasyonları veya bunların üretiminde kullanılan madde ve malzemelere ilişkin iyi üretim uygulamaları ile bu madde ve malzemeleri üreten ve işleyen işletmelerin kayıt işlemlerine dair usul ve esasları belirlemektir.

a) İyi üretim uygulamalarına uygunluk açısından; başlangıç maddelerinin üretimi hariç olmak üzere gıda ile temas eden madde ve malzemelerin üretim, işleme, depolama, nakliye ve son tüketiciye bedelli veya bedelsiz olarak arzı aşamalarını kapsar.
b) Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin üretim ve işleme aşamalarındaki kayıt işlemlerine ilişkin düzenlemeleri kapsar.
c) Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin perakende aşamaları kayıt kapsamında değildir.
Gıda ile temas eden madde ve malzeme üreten işletme kayıt belgesi ve numarası: İstenilen bilgi ve belgeleri tamamlanmış kayıt kapsamındaki işletmeye yetkili merci tarafından verilen belgeyi ve bu belge üzerinde yer alan, Ek-6’da belirtildiği şekilde kodlanacak olan harf ve rakamlardan oluşan belge üzerindeki numarayı,
Gıda ile temas etmeyen yüzey: Madde veya malzemenin gıda ile doğrudan temas halinde bulunmayan yüzeyini,
Gıda ile temas eden yüzey: Madde veya malzemenin gıda ile doğrudan temas halinde bulunan yüzeyini,
İşletmeci: Kontrolü altındaki işletmede, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuatta yer alan gerekliliklerin yerine getirilmesini sağlamaktan sorumlu olan gerçek ya da tüzel kişiyi,
İyi üretim uygulaması/GMP: Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin, öngörülen kullanım koşullarında insan sağlığını tehlikeye sokmayacak, gıdanın bileşiminde ve duyusal özelliklerinde istenmeyen değişikliğe neden olmayacak şekilde, bu madde ve malzemelere uygulanacak kalite standartlarına ve Türk Gıda Kodeksine uygun olarak tutarlı bir sistem içinde üretildiğini ve kontrol edildiğini gösteren kalite güvence yaklaşımını,
Kalite güvence sistemi: Gıda ile temas eden madde ve malzemelerin ilgili mevzuatına ve öngörülen kullanım koşulları için gerekli kalite standartlarına uygunluğunu sağlamak amacıyla yapılan, belge ve kayıtları da içeren planlı ve sistematik düzenlemelerin tamamını,
Kalite kontrol sistemi: Başlangıç maddeleri, ara ve son ürünlerin kalite güvence sistemi içinde tanımlanmış kriterlere uygunluğunu sağlamak üzere aynı sistem içinde oluşturulan tedbirlerin sistematik uygulamasını,
Kendiliğinden geçiş: Madde ve malzemenin üretim ve depolama gibi aşamalarında çeşitli nedenlerle gıda ile temas etmeyen yüzeyin gıda ile temas eden yüzey ile etkileşiminden kaynaklanacak migrasyonu,

Çalıştırılması zorunlu personel
Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmelerde çalıştırılması zorunlu olan personel ile ilgili aşağıdaki hususlar uygulanır:
a) Çalıştırılması zorunlu personelden meslek odası bulunan meslek mensubu, bağlı olduğu meslek odasından ilgili işletmede çalıştığına dair belge alacaktır. Meslek odası bulunmayan meslek mensupları için gıda işletmecisi ile yapacağı sözleşme aranacaktır. Kamu kurumlarında çalışanlarda bu belge yerine kurum amiri tarafından imzalı görevlendirme yazısı aranır.
b) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, üretimin nev’ine uygun en az lisans düzeyinde eğitim almışsa, kendi işletmesinde zorunlu personel olarak çalışabilir.
c) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, işletmesinde, Ek-5’te yer alan faaliyetler için ayrı ayrı personel çalıştırabileceği gibi sadece bir personel de çalıştırabilir. Sadece bir personel çalıştırılması durumunda tüm faaliyetlere uygun meslek mensubu personel istihdam edilir.
ç) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci, aynı adreste birden fazla faaliyet göstermesi durumunda, tüm faaliyetlerde kullanılan alet ve ekipmanın toplam motor gücü otuz beygir gücünün üzerinde veya çalıştırdığı toplam personel sayısı on kişiden fazla ise çalıştırılması zorunlu olan personeli istihdam eder.
d) Çalıştırılması zorunlu olan personelin herhangi bir sebeple işten çıkarılması veya çıkması durumunda, gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci bu durumu ve yeni personel ile ilgili bilgi ve belgeleri Bakanlığa vermek zorundadır.
e) İşletmeci, işletmenin faaliyette bulunduğu çalışma gün ve saatlerine göre zorunlu personel istihdam etmek zorundadır. İşletmede çalışan zorunlu personel, işletmenin faaliyette bulunduğu çalışma gün ve saatleri içerisinde başka bir işletmede çalışamaz.
Kayıt işlemleri
Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeler, 17/12/2011 tarihli ve 28145 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Gıda İşletmelerinin Kayıt ve Onay İşlemlerine Dair Yönetmeliğe uygun olarak kayıt işlemlerini tamamlamak zorundadır.
(2) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işyerleri, Ek-3’te yer alan belgelere ilave olarak Ek-2’de yer alan işletme kayıt belgesi beyannamesi ile birlikte yetkili mercie başvururlar.
(3) Yetkili merci, dosyayı başvuru tarihinden itibaren on beş iş günü içerisinde inceler. Dosyadaki bilgi ve belgelerin eksiksiz ve doğru hazırlanmış olması durumunda, yetkili merci tarafından Ek-4’te yer alan işletme kayıt belgesi Ek-5’te yer alan faaliyet konuları belirtilerek düzenlenir.
(4) Bilgi ve belgelerin eksik veya yanlış hazırlanmış olması durumunda, eksiklik veya yanlışlık belirtilerek dosya, resmi yazı ile başvuru sahibine iade edilir.
(5) İşletme kayıt belgesi; üzerinde yazılı ticaret unvanı, gerçek ve tüzel kişi, işletme adresi ve faaliyet konusu için geçerlidir. Bu bilgilerden herhangi birinin değişmesi durumunda kayıt belgesi geçerliliğini kaybeder. Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletme, değişiklik durumlarında ilgili bilgi ve belgeler ile işletme kayıt belgesinin aslını bir dilekçeye ekleyerek en geç üç ay içerisinde yetkili mercie yazılı başvuruda bulunur. Yetkili merci tarafından ilgili değişiklik yapılarak işletme kayıt belgesi yeniden düzenlenir.
(6) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeler, faaliyetlerinin tamamını veya bir kısmını durdurmaları durumunda, bu durumu üç ay içerisinde yetkili mercie bildirmek ve yetkili merciin işletmeyle ilgili güncel bilgilere sahip olmasını sağlamak zorundadır.
(7) Gıda ile temas eden madde ve malzemeleri üreten işletmeci;
a) İşletme kayıt belgesinin kaybolması halinde ülke genelinde veya yerel yayım yapan gazetelerden birine kayıp ilanı vermek suretiyle belgenin geçersizliğinin ilan edildiği gazetenin aslını,
b) İşletme kayıt belgesinin okunamayacak şekilde tahrip olması hâlinde ise tahrip olmuş belgenin aslını,
dilekçeye ekleyerek yetkili mercie başvurur. Yetkili merci, uygun bulması halinde işletme kayıt belgesini yeniden düzenler.

İyi Üretim Uygulamasına Uygunluk, Kalite Güvence Sistemi,
Kalite Kontrol Sistemi, Dokümantasyon
İyi üretim uygulamasına uygunluk
(1) İşletmeci üretim işlemlerinin aşağıdaki hususlara uygun olarak gerçekleştirilmesini sağlar:
a) İyi üretim uygulamasına ilişkin olarak 9 uncu, 10 uncu ve 11 inci maddelerde belirtilen genel kurallar.
b) İyi üretim uygulamasına ilişkin olarak Ek-1’de belirtilen özel kurallar.
Kalite güvence sistemi
(1) İşletmeci etkin ve kayıtları tutulan bir kalite güvence sistemi kurar, yürütür ve bu sistemin sürdürülebilirliğini sağlar. Bu sistemde son ürünün, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuata uygunluğunu sağlamak için gerekli tesis ve ekipmanın kurulumu ve yerleşim düzeni ile personelin bilgi ve beceri açısından yeterliliği dikkate alınır. Bu sistem, işletme büyüklüğü de göz önünde bulundurularak işletmeye aşırı yük getirmeyecek şekilde uygulanır.
(2) Başlangıç maddeleri, gıda ile temas eden madde ve malzemelere ilişkin mevzuata uygun olarak seçilir.
(3) Bunların yanında yapılacak diğer faaliyetler önceden belirlenmiş talimatlar ve prosedürlere göre yürütülür.
Kalite kontrol sistemi
(1) İşletmeci etkin bir kalite kontrol sistemi kurar ve yürütür.
(2) Kalite kontrol sistemi, iyi üretim uygulamasının başarılı bir şekilde yürütüldüğünün izlenmesini içerir ve herhangi bir olumsuzluk durumunda düzeltici faaliyetleri tanımlar. Söz konusu düzeltici faaliyetler gecikme olmaksızın uygulanır ve buna ilişkin kayıtlar resmi kontrollerde Bakanlığa sunulmak üzere hazır bulundurulur.
Dokümantasyon
(1) İşletmeci, son ürünün uygunluğu ve güvenilirliği ile ilgili olarak, üretim işlemleri ve formülasyonunu, teknik özelliklerini ve kalite kontrol sisteminin sonuçlarını da içeren yazılı veya elektronik formattaki uygun kayıt sistemini kurar ve yürütür, Bakanlığın talep etmesi halinde bu kayıtları beyan eder.